Нейротоксический профиль агониста каппа опиоидных рецепторов из класса производных алкилзамещенных пиперазинов Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Нейротоксический профиль агониста каппа опиоидных рецепторов из класса производных алкилзамещенных пиперазинов

Субботина С.Н.1, Вахвияйнен М.С.1, Юдин М.А.1,2

1 ФГБУ Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

2 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава Российской Федерации

Резюме
В работе проведена экспериментальная оценка нейротоксического профиля производного алкилзамещенных пиперазинов DPI-3290, являющегося высокоселективным агонистом каппа-опиоидных рецепторов с выраженными анальгетическими свойствами. Прослежена роль неопиоидных нейромедиаторных систем в механизмах токсического действия DPI-3290. Показано, что побочные эффекты производного алкилзамещенных пиперазинов определяются активирующим действием в отношении адренергической системы и блокирующим влиянием в отношении дофамин- и ГАМК-ергической нейропередачи. Установлена способность DPI-3290 влиять на обратный захват дофамина за счет увеличения концентрации активного переносчика дофамина в коре больших полушарий и мозжечке, создавая дефицит внеклеточного медиатора в первые сутки после воздействия. Продемонстрировано отсутствие влияния агониста каппа-опиоидных рецепторов на системы серотонина и ацетилхолина при воздействии в дозах, не превышающих средние эффективные по развитию седации у грызунов. Полученные данные могут быть использованы при разработке новых анальгетических соединений на основе производных пиперазина. В частности, на доклиническом этапе скрининга вновь синтезированных соединений целесообразно проводить отбор агонистов каппа-опиоидных рецепторов, обладающих наименьшей активностью в отношении адрен-, дофамин- и ГАМК-ергической нейротрансмиссии.

Ключевые слова
агонист каппа-опиоидных рецепторов; производное алкилзамещенных пиперазинов; побочные эффекты; фармакологические зонды; неопиоидные нейромедиаторные системы

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Miclescu A. Chronic pain patient and anesthesia // Rom J Anaesth Intensive care. 2019. Vol. 26. No. 1. P. 59-66.

2. Cohen S.P., Vase L., Hooten W.M. Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances // The Lancet. 2021. Vol. 397. P. 2082 2097.

3. Al-Hasani R., Bruchas M.R. Molecular mechanisms of opioid receptor signaling and behavior // Anesthesiology. 2011. Vol. 115. P. 1363 1381.

4. Когония Л.М., Новикова Г.А., Орлова Р.В. и др. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021. Том 12. С. 182-202.

5. Mills S.E., Nicolson K.P., Smith B. H. Chronic pain: a review of its epidemiology and associated factors in population-based studies // British journal of anesthesia. 2019. Vol. 123. No. 2. P. 273-283.

6. Laing R.J., Dhaka A. ThermoTRPs and pain // Neuroscientist. 2016. Vol. 22. No. 2. P. 171-187.

7. Lovell K.M., Frankowski K.J., Stahl E.L. et al. Structure Activity Relationship Studies of Functionally Selective Kappa Opioid Receptor (KOR) Agonists that Modulate ERK ½ Phosphorylation While Preserving G Protein Over β-Arrestin 2 Signaling Bias // ACS Chem. Neurosci. 2015. P. 1411-1419. DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00092.

8. Brust T.F., Morgenweck J., Kim S.A. et al. Biased agonists of the kappa opioid receptor suppress pain and itch without causing sedation or dysphoria // Science Signaling. 2016. Vol. 9. DOI: 10.1126/scisignal.aai8441.

9. Bruchas M.R., Land B.B., Aita M. et al. Stress-induced p38 mitogen-activated protein kinase activation mediates opioid dependent dysphoria // The journal of neuroscience. 2007. Vol. 27. No. 43. Р. 11614-11623.

10. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R. Kappa opioid receptor-induced aversion requires p38 MAPK activation in VTA dopamine neurons // The journal of neuroscience. 2015. Vol. 35. No. 37. P. 12917-12931.

11. Ona A.G., Sampedro F., Romero S. et al. The kappa opioid receptor and the sleep of reason: cortico-subcortical imbalance following Salvinorin // International Journal of Neuropsychopharmacology. 2022. Vol. 25. No. 1. P. 54 63.

12. Beardsley P.M., Howard J.L., Shelton K.L. Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic, on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant like effects in rats // Phychopharmacology. 2005. Vol. 183. No. 1. P. 118-126.

13. Karkhanis A.N., Rose J.H., Weiner J.L. Early-life social isolation stress increases kappa opioid receptor responsiveness and downregulates the dopamine system // Neuropsychopharmacology. 2016. Vol. 41. P. 2263-2274.

14. Pliakas A.M., Carlson R.R., Neve R.L. Altered responsiveness to cocaine and increased immobility in the forced swim test associated with elevated cAMP response element-binding protein expression in nucleus accumbens // J Neurochem. 2001. Vol. 15. No. 21. P. 7397-73403.

15. Bals-Kubik R. Neuroanatomical sites mediating the motivational effects of opioid as mapped by the conditioned place preference paradigm in rats // J Pharmacol Exp Ther. 1993. Vol. 264. No. 1. P. 486-495.

16. Pina M.M., Pati D., Hwa L.S. et al. The kappa opioid receptor modulates GABA neuron excitability and synaptic transmission in midbrainprojections from the insular cortex // Neuropsychopharmacology. 2020. Vol. 165. P. 1-25.

17. Карпова М.Н., Кузнецова Л.В., Клишина Н.Ю. Влияние однократного введения пентилентетразола в субсудорожных и судорожных дозах на острую боль у крыс линии Вистар // Российский журнал боли. 2019. Т. 17. 3. С. 18-21.

18. Dunn A.D., Reed B., Guariglia C., et al. Structurally related kappa opioid receptor agonists with substantial differential signaling bias: neuroendocrine and behavioral effects in C57BL6 mice // International journal of neuropsychopharmacology. 2018. Vol. 21. No. 9. P. 847-857.

19. Чепур С.В., Галан С.Е., Вахвияйнен М.С. и др. Экспериментальная оценка токсикометрических показателей и анальгетической активности агонистов каппа-опиоидных рецепторов // Токсикологический вестник. 2020. Т.4 163. С.27-33.

20. Shou-Pu Y., Qing-Hong K., Yu-Lei L. The opioid receptor triple agonist DPI-125 produces analgesia with less respiratory depression and reduced abuse liability // Acta Pharmacol Sinica. 2017. Vol. 38. No. 7. P. 977-989.

21. Soerensen H., Cedergeen N., Skovgaard I.M. An isobole-based statistical model and test synergism/antagonism in binary mixture toxicity experiments // Environmental and Ecological Statistics. 2007. Vol. 14. No. 4. P. 383-397.

22. Иммуноферментный анализ / Ред. Т.Т. Нго, Г. Ленхофф. М.: Мир, 1988. 446 с.

23. Gengo P.J., Pettit H.O., O?Neill S.J. et al. DPI-3290 [(+)-3-3((alpha-R)-alpha-((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-hydroxybenzyl)-N-(3-fluorophenyl)-N-methelbenzamide]. II. A mixed opioid agonist with potent antinociceptive activity and limited effects on respiratory function // J Pharmacol Exp Ther. 2003. Vol.307. N. 3. P. 1227-1233. DOI:10/1124/jpet.103.054429.

24. Калуев А.В., Натт Д. Дж. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. 4. С. 71-76.

25. Ranganathan M.D., Schnakenberg A., Skosnik P. et al. Dose-related behavioral, subjective, endocrine and psychophysiological effects of the kappa opioid agonist salvinorin A in humans // Biol Psychiatry. 2021. Vol.72. N. 10. P. 871-879.