Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
В конце XIX века немецкий бактериолог Пауль Эрлих предложил термин "волшебная пуля", подразумевающий химиопрепарат, который избирательно находит в организме и убивает опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые ткани.
Одним из первых способов, предложенных для достижения этой цели является разработка липосомальной формы лекарственных препаратов. Липосомы нетоксичны, биодеградируемы, их мембрана может сливаться с клеточной и обеспечивать доставку содержимого липосом в клетку. В липосомы могут включаться различные вещества, при этом низкомолекулярные водорастворимые препараты содержатся преимущественно во внутренней водной фазе, а высокомолекулярные липофильные - сорбируются на их внутренних поверхностях, в основном за счет образования водородных связей с полярными группами липидов (Чазов Е.И., и соавт., 1987 г). Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных деструкции в биосредах. Еще одно важное преимущество липосом как носителя - это постепенное высвобождение лекарственного препарата, что увеличивает его время действия (Торчилин, В.П., и соавт. 1987 г)
Однако, общая схема применения липосомального транспорта оказалась не оптимальна, ввиду сложности проникновения этих субстанций в ткани с серьезными нарушениями микроциркуляции.
Более удачными оказались другие попытки использования экзогенных носителей - полимерных макромолекул (Рингсдорф Г., и соавт. 1987 г): антибиотики инкубировали в коллоидной среде (полиглюкин, реополиглюкин) при комнатной температуре в течении 30 мин и затем переливали внутривенно капельно. Однако, макробиополимеры имеют ряд существенных недостатков. Один из них в том, что купферовские клетки избирательно поглощают их и переполняются ими, что в свою очередь приводит к блокаде ретикулоэндотелиальной системы, препятствует доставке антибиотика к очагу воспаления. На этом фоне создаются благоприятные условия для активации условно патогенной кишечной флоры и поступления инфекции из кишечника в кровь пациента - развивается приобретенный декстрановый тезаурисмоз (Костюченко А.Л. и соавт., 2000 г).
Другим направлением, сформировавшимся в результате исследования возможности транспортировки лекарственных средств к очагу повреждения, является разработка методов, основанных на использовании клеточных носителей, полученных из форменных элементов крови, не покрытых соответствующими антителами к органу мишени. Такими клетками являются аутологичные или донорские эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.
Генинг Т.П. и соавт. (1988 г) считают, что их органоспецифичность, будет определяться в первую очередь следующими свойствами: способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов - фиксироваться эритрофагоцитирующими клетками, (в основном печени и селезeнки), тромбоцитов - адгезировать на повреждeнных участках интимы сосуда.
Первым этапом реализации направленного транспорта лекарственных средств на аутоклетках крови было применение так называемых "теней эритроцитов", получаемых при помощи гипотонического гемолиза. Впервые эта методика была описана Самохиным Г.П. (1987 г). и реализована Сипливой Л.Е. (1999 г). Авторы сообщают, что внутримышечное введение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина и амикацина) оказывает иммуносупрессивное действие на организм здоровых животных, в то время как антибиотики, заключенные в тени эритроцитов, наоборот, усиливают развитие иммунного ответа (Конопля А.И. и соавт. 1999 г).
Формирование иммунного ответа в результате применения у пациентов с очагами неспецифического воспаления плазмафереза с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами изучали также Шевцова О.М., и соавт., (2001 г), Кирдей Е.Г. и соавт. (1995 г). Они описывают отсутствие иммуносупрессии после курса антибактериальной терапии при помощи аутоэритроцитов и отмечают ее высокую эффективность.
Важным аспектом в изучении проблемы направленного транспорта антибиотика на эритроцитах являлось изучение фармакокинетики лекарственного вещества по окончании экстракорпоральной операции: наличие антибактериального препарата в сыворотке крови и последующее выведение его с мочой.
Жумадилов Ж.Ш и соавт. (1990 г) изучали фармакокинетику канамицина при направленном транспорте в печень в тенях эритроцитов у животных с экспериментальным острым холециститом и отметили высокую эффективность антибактериальной терапии. Интересным является факт отсутствия в сыворотке крови и моче животных антибиотиков, вводимых при помощи эритроцитарной массы. По-видимому, это свидетельствует о модификации мембраны эритроцита в ходе инкубации его с лекарственным препаратом или образовании необратимого комплекса "эритроцит-антибиотик", устойчивого к процессам десорбции.
Большие трудности в клинической практике возникают при проведении антибактериальной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, недостаточность кровообращения, недостаточность ферментативной системы печени, распространенный атеросклероз) приводят к нарушению гемореологии, кумуляции и повышению токсичности антибактериальных препаратов. Поэтому Тайгулов Е.А (1991 г) изучал возможности применения направленного транспорта антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом старше шестидесяти лет. Он отметил высокую эффективность методики, но подчеркнул трудность ее реализации в широкой клинической практике.
Возможность транспорта различных лекарственных веществ с применением "теней эритроцитов" обсуждается в литературе в течение 10 лет. Несмотря на сложную технологию подготовки аутологичных эритроцитов при помощи гипотонического гемолиза, многие авторы отмечают высокую эффективность метода для гормонов, антигипоксантов, ингибиторов протеаз и др. качестве объекта транспорта.
Карташова А.Ф. (1994 г). описывает метод использования микровезикул эритроцитов как новую транспортную форму даларгина в лечении острого панкреатита. Генинг Т.П., и соавт. (1998 г) сообщают о положительном опыте транспорта экзогенного инсулина при помощи эритроцитарных носителей и рассматривают этот метод как средство пролонгирования действия инсулина в организме. Дмитриева Л.А (1996 г) рассматривает возможности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов, тимических пептидов и других биологически активных веществ и использование этого феномена в иммунокоррекции. Левин И.Г. и соавт. (1998 г) описывают возможности эритроцитарных носителей антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома.
Таким образом, использование "эритроцитарных теней" с целью транспорта лекарственных средств различных классов является эффективным с точки зрения реализации клинического эффекта относительно других путей введения. Однако, широкому применению данного метода в клинике препятствует технические трудности его воспроизведения.
Другим направлением в развитии технологий направленного транспорта лекарств является использование аутоцитовзвеси, полученной в результате цитафереза, которую инкубируют с лекарственными веществами при различных условиях. Однако, остается неясным, какие именно клетки участвуют в реализации фиксации и транспорта лекарственных средств.
Смирнова Л.В. и соавт. (2000 г) описывают применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей, отмечая общую позитивную модель введения препарата на клеточной массе детям с эпилептическими пароксизмами.
Антисекреторное действие кваматела при различных путях его введения (внутривенный, при помощи таблетированных препаратов и на аутологичной цитовзвеси) было изучено Черновым Ю.Н. и соавт. (2000 г). Авторы производили суточное мониторирование интрагастрального рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и сравнивали эффективность антисекреторного действия кваматела при различных способах введения. Авторы отмечают большую эффективность методики экстракорпоральной обработки цитовзвеси квамателом относительно внутривенного и перорального пути введения.
Следующим этапом в изучении направленного транспорта является использование тромбоцитов в качестве контейнеров-переносчиков лекарственных средств. Данный выбор основывался на органе-мишени, к которому кровяные пластинки обладают повышенной тропностью: эндотелий, поврежденный в результате распространенного атеросклероза.
Шабалин В.А. и соавт. (1998 г) предлагают для терапии облитерирующих заболеваний нижних конечностей с высоким адгезивно-агрегационным состоянием тромбоцитов и лейкоцитов метод экстракорпоральной тромболейкомодификации в сочетании с плазмаферезом. Экстракорпоральная тромболейкомодификация проводилась методом цитафереза с последующей супрессией тромбоцитарно-лейкоцитарного слоя кортикостероидами, антагонистами кальция, ингибиторами тромбоксанситетазы и фосфодиэстеразы, а эксфузируемая эритроцитарная масса обрабатывалась раствором трентала. В результате применения данной методики удалось снизить активность липопероксидации, уровень ферментемии, напряжения рСО2 в ишемизированной ткани, агрегацию и адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, повысить антиоксидантную защиту. Однако, данная методика предусматривает действие многокомпонентной системы: несколько лекарственных препаратов разнонаправленного действия, плазмаферез, отсутствие отделения тромбоцитарной массы от лейкоцитов, что определялось техническим обеспечением экстракорпоральных операций. В силу этих обстоятельств, при несомненном положительном клиническом эффекте трудно выделить конкретный механизм его достижения.
Елизарьев А.Ю. (1993 г) сообщает об успешном примененнии сочетания плазмафереза с экстракорпоральной обработкой аутоцитовзвеси Т-активином в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом для коррекции иммунологических расстройств и профилактики послеоперационных осложнений, однако, автор не называет данную процедуру направленным транспортом лекарственного вещества и объект воздействия Т-активина не уточняет. Хотя наиболее вероятным объектом их воздействия являлись лейкоциты.
Идея транспорта антибактериальных химиопрепаратов непосредственно к очагу инфекции была высказана Лохвицким С.В. (1992 г), Гуляевым А.В и соавт. (1992 г), которые впервые использовали для этих целей лейкоциты. Авторы считают, что в качестве носителей наиболее обосновано использование клеток белой крови, учитывая их способность быстро накапливаться в области очага острого воспаления. Однако при этом возникает задача создания комплекса "препарат - носитель", обеспечивающего связывание антибиотиков клетками. В качестве варианта включения антибиотиков в лейкоциты и другие клетки крови для дальнейшей доставки их в очаг воспаления авторами предложено использование цитафереза. При этом доказано, что антибиотики поступают в очаг воспаления и концентрируются там в большей степени, чем при внутривенном пути введения.
В Карагандинской государственной медицинской академии был разработан метод направленного транспорта антибиотиков малыми объемами крови. (Швецов , 1996), который предусматривал снижение неблагоприятной нагрузки на больного вследствие одномоментного забора меньших объемов крови и показал целесообразность его применения у пациентов с острыми неспецифическими воспалительными заболеваниями легких и плевры. Однако, остается неясным вопрос о возможностях методики направленного транспорта антибиотиков у пациентов с очагами неспецифического воспаления иной локализации, не изучен механизм влияния условий инкубации аутолейкоцитов.
Имеются данные об использовании донорских лейкоцитсодержащих сред с целью осуществления направленного транспорта антибактериальных химиопрепаратов в лечении пациентов с панкреонекрозом (Гордеев М.С. и соавт., 1999 г). Однако, донорская цитовзвесь обладает всеми отрицательными свойствами аллогенного трансплантата и имеет строгие показания к применению.
Таким образом, использование аутолейкоцитов для реализации метода направленного транспорта лекарственных веществ у пациентов с очагами неспецифического воспаления является наиболее перспективным для широкой клинической практики ввиду быстрого достижения клинических результатов, простоты исполнения, невысокой себестоимости проводимых процедур. Однако, ряд вопросов, касающихся механизма действия, оптимизации условий его проведения, перспектив использования метода у пациентов с различной локализацией очагов неспецифического воспаления требует дальнейшего изучения.
Список литературы
1) Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Торчилин В.П. Направленный транспорт лекарств: проблемы и перспективы // Журн. Всесоюз. хим. общества им. Д.И.Менделеева. - 1987.- ? 5. - С.485-487
2) Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. - 1988.- ? 11.- С.867-871.
3) Самохин Г.П., Долисадский С.П. "Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов", Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1987, Т 32 ? 5 с 527 - 533
4) Сипливая Л.Е., Ласкова И.Л., Шевцова Е.М., Костебелов Н.В., Шульга Т.А., Рудская В.И. Иммуномодулирующая активность некоторых аминогликозидов, введeнных в эритроцитарных носителях // Тр.4-го Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство" - 2000 г
5) Конопля А.И., Хмелевской В.И., Хмелевская И.Г. Иммунотропное действие фторхинолонов, адсорбированных на мембранах эритроцитов и включeнных в эритроцитарную строму // Морфогенез и регенерация. Сб. научных трудов, посвящeнный 80-летию со дня рождения проф. Давида Ароновича Сигалевича. - Курск, КГМУ - 1999.
6) Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами // Тр. 9-ой конференции Московского общества гемафереза. - М. 2001.
7) Кирдей Е.Г., Белохвостикова Т.С., Дмитриева Л.А., Чеглякова В.В. и др. Экстракорпоральная иммунокоррекция в лечении хронического остеомиелита // Сибирский мед. журн. - 2001. ? 3. - С. 39-43.
8) Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени - систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1990.- ?11. - С.54-56.
9) Тайгулов Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста: Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Алма-Ата 1991.- 16 с.
10) Карташова А.Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. 1994. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии и хирургической флебологии (зав. - акад. РАН и РАМН, проф. Савельев B.C.) РГМУ, Москва Ж. Инфекции и антимикробная терапия ? 1 том 2 2000 год стр 6 - 13
11) Генинг Т.П., Чебан Н.М. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии // 5-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов - М. - 1998. - С. 556.
12) Дмитриева Л.А. Закономерности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции // автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Иркутск.1996.
13) Левин И.Г, Фадеев Б.М., Камалов Е.Х. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома // Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - М. - 7-10 октября 1998.
14) Смирнова Л.В., Шмидт И.Р., Власов С.В. Применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6, ? 4. - С. 27-30.
15) Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Алехин С.М., Зорина М.С. Суточное мониторирование интрагастрального рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и сравнительная эффективность антисекреторного действия кваматела при различных способах введения // Доказательная медицина. Сб. докладов региональной научно-практической конференции. - Воронеж. Январь 2000.
16) Елизарьев А.Ю. Эфферентная терапия в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Барнаул. 1993.
17) Шабалин В.А., Капралов И.А.,Абляев Э.В. Экстракорпоральная тромболейкомодификация в комплексной терапии облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей // Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - М. - 7-10 октября 1998.
18) Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е., Пьянов С.Г., Губенко Л.В., Зубцов В.Н. Способ лечения хирургической инфекции. АС SU 1805390 А1.
19) Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний лeгких и плевры: Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Караганда 1996. - 22 с.
20) Гордеев М.С., Тарабарин В.И. "Опыт лечения больных панкреонекрозом с применением метода экстракорпоральной антибиотикотерапии". 1Х всероссийский съезд хирургов, Волгоград, 2- - 22 сент 2000 г, сборник трудов, с 29 - 30.
21) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н. "Фармакокинетика антибактериальных препаратов при провдении сорбционно-аферезных операций экстракорпоральной детоксикации". Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 59 - 59
22) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю., Суборова Т.Н. "Применение комбинированной операции экстракорпоральной детоксикации и экстраокрпоральной антибактериальной фармакотерапии". Ж Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 56 - 57
23) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю., Суборова Т.Н. "Применение "антибактериального удара" в составе предперфузионной подготовки к операциям экстракорпоральной детоксикации в лечении хирургической инфекции", Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 57 - 58.
24) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю. "Применение экстракорпоральной антибактериальной фармакотерапии у больных с хирургической инфекцией". Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 55 - 56
Одним из первых способов, предложенных для достижения этой цели является разработка липосомальной формы лекарственных препаратов. Липосомы нетоксичны, биодеградируемы, их мембрана может сливаться с клеточной и обеспечивать доставку содержимого липосом в клетку. В липосомы могут включаться различные вещества, при этом низкомолекулярные водорастворимые препараты содержатся преимущественно во внутренней водной фазе, а высокомолекулярные липофильные - сорбируются на их внутренних поверхностях, в основном за счет образования водородных связей с полярными группами липидов (Чазов Е.И., и соавт., 1987 г). Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных деструкции в биосредах. Еще одно важное преимущество липосом как носителя - это постепенное высвобождение лекарственного препарата, что увеличивает его время действия (Торчилин, В.П., и соавт. 1987 г)
Однако, общая схема применения липосомального транспорта оказалась не оптимальна, ввиду сложности проникновения этих субстанций в ткани с серьезными нарушениями микроциркуляции.
Более удачными оказались другие попытки использования экзогенных носителей - полимерных макромолекул (Рингсдорф Г., и соавт. 1987 г): антибиотики инкубировали в коллоидной среде (полиглюкин, реополиглюкин) при комнатной температуре в течении 30 мин и затем переливали внутривенно капельно. Однако, макробиополимеры имеют ряд существенных недостатков. Один из них в том, что купферовские клетки избирательно поглощают их и переполняются ими, что в свою очередь приводит к блокаде ретикулоэндотелиальной системы, препятствует доставке антибиотика к очагу воспаления. На этом фоне создаются благоприятные условия для активации условно патогенной кишечной флоры и поступления инфекции из кишечника в кровь пациента - развивается приобретенный декстрановый тезаурисмоз (Костюченко А.Л. и соавт., 2000 г).
Другим направлением, сформировавшимся в результате исследования возможности транспортировки лекарственных средств к очагу повреждения, является разработка методов, основанных на использовании клеточных носителей, полученных из форменных элементов крови, не покрытых соответствующими антителами к органу мишени. Такими клетками являются аутологичные или донорские эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.
Генинг Т.П. и соавт. (1988 г) считают, что их органоспецифичность, будет определяться в первую очередь следующими свойствами: способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов - фиксироваться эритрофагоцитирующими клетками, (в основном печени и селезeнки), тромбоцитов - адгезировать на повреждeнных участках интимы сосуда.
Первым этапом реализации направленного транспорта лекарственных средств на аутоклетках крови было применение так называемых "теней эритроцитов", получаемых при помощи гипотонического гемолиза. Впервые эта методика была описана Самохиным Г.П. (1987 г). и реализована Сипливой Л.Е. (1999 г). Авторы сообщают, что внутримышечное введение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина и амикацина) оказывает иммуносупрессивное действие на организм здоровых животных, в то время как антибиотики, заключенные в тени эритроцитов, наоборот, усиливают развитие иммунного ответа (Конопля А.И. и соавт. 1999 г).
Формирование иммунного ответа в результате применения у пациентов с очагами неспецифического воспаления плазмафереза с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами изучали также Шевцова О.М., и соавт., (2001 г), Кирдей Е.Г. и соавт. (1995 г). Они описывают отсутствие иммуносупрессии после курса антибактериальной терапии при помощи аутоэритроцитов и отмечают ее высокую эффективность.
Важным аспектом в изучении проблемы направленного транспорта антибиотика на эритроцитах являлось изучение фармакокинетики лекарственного вещества по окончании экстракорпоральной операции: наличие антибактериального препарата в сыворотке крови и последующее выведение его с мочой.
Жумадилов Ж.Ш и соавт. (1990 г) изучали фармакокинетику канамицина при направленном транспорте в печень в тенях эритроцитов у животных с экспериментальным острым холециститом и отметили высокую эффективность антибактериальной терапии. Интересным является факт отсутствия в сыворотке крови и моче животных антибиотиков, вводимых при помощи эритроцитарной массы. По-видимому, это свидетельствует о модификации мембраны эритроцита в ходе инкубации его с лекарственным препаратом или образовании необратимого комплекса "эритроцит-антибиотик", устойчивого к процессам десорбции.
Большие трудности в клинической практике возникают при проведении антибактериальной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, недостаточность кровообращения, недостаточность ферментативной системы печени, распространенный атеросклероз) приводят к нарушению гемореологии, кумуляции и повышению токсичности антибактериальных препаратов. Поэтому Тайгулов Е.А (1991 г) изучал возможности применения направленного транспорта антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом старше шестидесяти лет. Он отметил высокую эффективность методики, но подчеркнул трудность ее реализации в широкой клинической практике.
Возможность транспорта различных лекарственных веществ с применением "теней эритроцитов" обсуждается в литературе в течение 10 лет. Несмотря на сложную технологию подготовки аутологичных эритроцитов при помощи гипотонического гемолиза, многие авторы отмечают высокую эффективность метода для гормонов, антигипоксантов, ингибиторов протеаз и др. качестве объекта транспорта.
Карташова А.Ф. (1994 г). описывает метод использования микровезикул эритроцитов как новую транспортную форму даларгина в лечении острого панкреатита. Генинг Т.П., и соавт. (1998 г) сообщают о положительном опыте транспорта экзогенного инсулина при помощи эритроцитарных носителей и рассматривают этот метод как средство пролонгирования действия инсулина в организме. Дмитриева Л.А (1996 г) рассматривает возможности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов, тимических пептидов и других биологически активных веществ и использование этого феномена в иммунокоррекции. Левин И.Г. и соавт. (1998 г) описывают возможности эритроцитарных носителей антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома.
Таким образом, использование "эритроцитарных теней" с целью транспорта лекарственных средств различных классов является эффективным с точки зрения реализации клинического эффекта относительно других путей введения. Однако, широкому применению данного метода в клинике препятствует технические трудности его воспроизведения.
Другим направлением в развитии технологий направленного транспорта лекарств является использование аутоцитовзвеси, полученной в результате цитафереза, которую инкубируют с лекарственными веществами при различных условиях. Однако, остается неясным, какие именно клетки участвуют в реализации фиксации и транспорта лекарственных средств.
Смирнова Л.В. и соавт. (2000 г) описывают применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей, отмечая общую позитивную модель введения препарата на клеточной массе детям с эпилептическими пароксизмами.
Антисекреторное действие кваматела при различных путях его введения (внутривенный, при помощи таблетированных препаратов и на аутологичной цитовзвеси) было изучено Черновым Ю.Н. и соавт. (2000 г). Авторы производили суточное мониторирование интрагастрального рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и сравнивали эффективность антисекреторного действия кваматела при различных способах введения. Авторы отмечают большую эффективность методики экстракорпоральной обработки цитовзвеси квамателом относительно внутривенного и перорального пути введения.
Следующим этапом в изучении направленного транспорта является использование тромбоцитов в качестве контейнеров-переносчиков лекарственных средств. Данный выбор основывался на органе-мишени, к которому кровяные пластинки обладают повышенной тропностью: эндотелий, поврежденный в результате распространенного атеросклероза.
Шабалин В.А. и соавт. (1998 г) предлагают для терапии облитерирующих заболеваний нижних конечностей с высоким адгезивно-агрегационным состоянием тромбоцитов и лейкоцитов метод экстракорпоральной тромболейкомодификации в сочетании с плазмаферезом. Экстракорпоральная тромболейкомодификация проводилась методом цитафереза с последующей супрессией тромбоцитарно-лейкоцитарного слоя кортикостероидами, антагонистами кальция, ингибиторами тромбоксанситетазы и фосфодиэстеразы, а эксфузируемая эритроцитарная масса обрабатывалась раствором трентала. В результате применения данной методики удалось снизить активность липопероксидации, уровень ферментемии, напряжения рСО2 в ишемизированной ткани, агрегацию и адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, повысить антиоксидантную защиту. Однако, данная методика предусматривает действие многокомпонентной системы: несколько лекарственных препаратов разнонаправленного действия, плазмаферез, отсутствие отделения тромбоцитарной массы от лейкоцитов, что определялось техническим обеспечением экстракорпоральных операций. В силу этих обстоятельств, при несомненном положительном клиническом эффекте трудно выделить конкретный механизм его достижения.
Елизарьев А.Ю. (1993 г) сообщает об успешном примененнии сочетания плазмафереза с экстракорпоральной обработкой аутоцитовзвеси Т-активином в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом для коррекции иммунологических расстройств и профилактики послеоперационных осложнений, однако, автор не называет данную процедуру направленным транспортом лекарственного вещества и объект воздействия Т-активина не уточняет. Хотя наиболее вероятным объектом их воздействия являлись лейкоциты.
Идея транспорта антибактериальных химиопрепаратов непосредственно к очагу инфекции была высказана Лохвицким С.В. (1992 г), Гуляевым А.В и соавт. (1992 г), которые впервые использовали для этих целей лейкоциты. Авторы считают, что в качестве носителей наиболее обосновано использование клеток белой крови, учитывая их способность быстро накапливаться в области очага острого воспаления. Однако при этом возникает задача создания комплекса "препарат - носитель", обеспечивающего связывание антибиотиков клетками. В качестве варианта включения антибиотиков в лейкоциты и другие клетки крови для дальнейшей доставки их в очаг воспаления авторами предложено использование цитафереза. При этом доказано, что антибиотики поступают в очаг воспаления и концентрируются там в большей степени, чем при внутривенном пути введения.
В Карагандинской государственной медицинской академии был разработан метод направленного транспорта антибиотиков малыми объемами крови. (Швецов , 1996), который предусматривал снижение неблагоприятной нагрузки на больного вследствие одномоментного забора меньших объемов крови и показал целесообразность его применения у пациентов с острыми неспецифическими воспалительными заболеваниями легких и плевры. Однако, остается неясным вопрос о возможностях методики направленного транспорта антибиотиков у пациентов с очагами неспецифического воспаления иной локализации, не изучен механизм влияния условий инкубации аутолейкоцитов.
Имеются данные об использовании донорских лейкоцитсодержащих сред с целью осуществления направленного транспорта антибактериальных химиопрепаратов в лечении пациентов с панкреонекрозом (Гордеев М.С. и соавт., 1999 г). Однако, донорская цитовзвесь обладает всеми отрицательными свойствами аллогенного трансплантата и имеет строгие показания к применению.
Таким образом, использование аутолейкоцитов для реализации метода направленного транспорта лекарственных веществ у пациентов с очагами неспецифического воспаления является наиболее перспективным для широкой клинической практики ввиду быстрого достижения клинических результатов, простоты исполнения, невысокой себестоимости проводимых процедур. Однако, ряд вопросов, касающихся механизма действия, оптимизации условий его проведения, перспектив использования метода у пациентов с различной локализацией очагов неспецифического воспаления требует дальнейшего изучения.
Список литературы
1) Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Торчилин В.П. Направленный транспорт лекарств: проблемы и перспективы // Журн. Всесоюз. хим. общества им. Д.И.Менделеева. - 1987.- ? 5. - С.485-487
2) Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. - 1988.- ? 11.- С.867-871.
3) Самохин Г.П., Долисадский С.П. "Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов", Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1987, Т 32 ? 5 с 527 - 533
4) Сипливая Л.Е., Ласкова И.Л., Шевцова Е.М., Костебелов Н.В., Шульга Т.А., Рудская В.И. Иммуномодулирующая активность некоторых аминогликозидов, введeнных в эритроцитарных носителях // Тр.4-го Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство" - 2000 г
5) Конопля А.И., Хмелевской В.И., Хмелевская И.Г. Иммунотропное действие фторхинолонов, адсорбированных на мембранах эритроцитов и включeнных в эритроцитарную строму // Морфогенез и регенерация. Сб. научных трудов, посвящeнный 80-летию со дня рождения проф. Давида Ароновича Сигалевича. - Курск, КГМУ - 1999.
6) Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами // Тр. 9-ой конференции Московского общества гемафереза. - М. 2001.
7) Кирдей Е.Г., Белохвостикова Т.С., Дмитриева Л.А., Чеглякова В.В. и др. Экстракорпоральная иммунокоррекция в лечении хронического остеомиелита // Сибирский мед. журн. - 2001. ? 3. - С. 39-43.
8) Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени - систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1990.- ?11. - С.54-56.
9) Тайгулов Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста: Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Алма-Ата 1991.- 16 с.
10) Карташова А.Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Москва. 1994. Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии и хирургической флебологии (зав. - акад. РАН и РАМН, проф. Савельев B.C.) РГМУ, Москва Ж. Инфекции и антимикробная терапия ? 1 том 2 2000 год стр 6 - 13
11) Генинг Т.П., Чебан Н.М. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии // 5-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов - М. - 1998. - С. 556.
12) Дмитриева Л.А. Закономерности сорбции на эритроцитах глюкокортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции // автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Иркутск.1996.
13) Левин И.Г, Фадеев Б.М., Камалов Е.Х. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома // Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - М. - 7-10 октября 1998.
14) Смирнова Л.В., Шмидт И.Р., Власов С.В. Применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6, ? 4. - С. 27-30.
15) Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Алехин С.М., Зорина М.С. Суточное мониторирование интрагастрального рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и сравнительная эффективность антисекреторного действия кваматела при различных способах введения // Доказательная медицина. Сб. докладов региональной научно-практической конференции. - Воронеж. Январь 2000.
16) Елизарьев А.Ю. Эфферентная терапия в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Барнаул. 1993.
17) Шабалин В.А., Капралов И.А.,Абляев Э.В. Экстракорпоральная тромболейкомодификация в комплексной терапии облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей // Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - М. - 7-10 октября 1998.
18) Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е., Пьянов С.Г., Губенко Л.В., Зубцов В.Н. Способ лечения хирургической инфекции. АС SU 1805390 А1.
19) Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний лeгких и плевры: Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Караганда 1996. - 22 с.
20) Гордеев М.С., Тарабарин В.И. "Опыт лечения больных панкреонекрозом с применением метода экстракорпоральной антибиотикотерапии". 1Х всероссийский съезд хирургов, Волгоград, 2- - 22 сент 2000 г, сборник трудов, с 29 - 30.
21) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н. "Фармакокинетика антибактериальных препаратов при провдении сорбционно-аферезных операций экстракорпоральной детоксикации". Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 59 - 59
22) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю., Суборова Т.Н. "Применение комбинированной операции экстракорпоральной детоксикации и экстраокрпоральной антибактериальной фармакотерапии". Ж Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 56 - 57
23) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю., Суборова Т.Н. "Применение "антибактериального удара" в составе предперфузионной подготовки к операциям экстракорпоральной детоксикации в лечении хирургической инфекции", Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 57 - 58.
24) Бельских А.Н., Потапчук В.Б., Лукин В.В., Плоцкий А.Н., Соколов А.А., Стрельникова О.Ю. "Применение экстракорпоральной антибактериальной фармакотерапии у больных с хирургической инфекцией". Ж. Эфферентиная терапия, Т 9, ? 1, 2003 г, стр 55 - 56
