Особенности молекулярного ландшафта множественной миеломы Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Особенности молекулярного ландшафта множественной миеломы

Чебыкина Д.А.1, Моторин Д.В.1, Семенова Н.Ю.1, Мотыко Е.В.1, Кириенко А.Н.1, Кустова Д.В.1, Гарифуллин А.Д.1, Бессмельцев С.С.1,2, Сидоркевич С.В.1, Мартынкевич И.С.1

1ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России», Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16, тел./факс +7 (812) 309-79-81, email: bloodscience@mail.ru
2Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
email:bessmeltsev@yandex.ru

Резюме
. За последние десятилетия методы диагностики генома претерпели настоящую эволюцию: от анализа хромосомных аберраций до полногеномного секвенирования единичных клеток, углубив знания о клеточном происхождении множественной миеломы (ММ), ее микроокружении, молекулярном ландшафте. Каждый год регистрируются и внедряются новые препараты и схемы лечения, создание которых стало возможным благодаря лабораторным данным, полученным при мультиомиксных молекулярно-генетических исследованиях с применением секвенирования нового поколения (NGS). Цель исследования. Изучить молекулярно-генетический ландшафт и прогностическую значимость выявленных мутаций генов у пациентов с ММ с применением NGS-анализа. Материалы и методы. Всем пациентам проведен мутационный скрининг с использованием NGS-панели 118 генов. Анализ ДНК пациента проведен на платформе NextSeq Illumina методом парно-концевого чтения. Для определения прогностической значимости всех найденных мутаций у каждого пациента была рассчитана опухолевая мутационная нагрузка (ТМВ), которая определялась как количество мутаций на 1 мегабазу (Mb) кодирующей последовательности. Медиана TMB равнялась 5,0 мутаций/Мb. Результаты. Проведено исследование у 44 пациентов в возрасте от 38 до 81 года (медиана возраста 60 лет). Медиана наблюдения составила 32,8 месяцев с максимальным периодом наблюдения 13 лет. Среди всех выявленных мутаций, неблагоприятное влияние на течение ММ оказывали мутации в генах NRAS, FAT1и ATM. Трехлетняя БСВ в группе с высокой TMB (≥ 6,63) составила 42,8% (95% ДИ:22,6-81,0), у пациентов с низкой ТМВ (< 6,63) - 76,7%,(95% ДИ:22,6-81,0), р = 0,041 Заключение. Мутации в генах NRAS, FAT1 и ATMоказали неблагоприятное влияние на выживаемость пациентов с ММ. Установлено, что высокая опухолевая мутационная нагрузка является значимым негативным прогностическим фактором у пациентов с ММ. Наличие хотя бы одной патогенной мутации ухудшает прогноз пациентов с ММ.

Ключевые слова
множественная миелома; хромосомные перестройки; mSMART; секвенирование нового поколения

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Treon S., Xu L., Yang G. et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2012; 367(9): 826-833. https://doi.org/ 10.1056/ NEJMoa1200710.

2. Bolli N., Biancon G., Moarii M. et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018; 32(12): 2604-2616. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0037-9.

3. Raab M., Lehners N., Xu J. et al. Spatially divergent clonal evolution in multiple myeloma: overcoming resistance to BRAF inhibition. Blood. 2016; 127(17): 2155-2157. https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-686782.

4. Паива Б., Видриалес М., Алмейда Х. и др. Оценка эффекта лечения при множественной миеломе: клиническое значение мониторинга МОЗ. Иммунология гемопоэза. 2012; 10(1): 34-77.

5. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И.  Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(4): 501-510.

6. Perroud C., Thurian D., Andres M. et al. Effect of MAPK activation via mutations in NRAS, KRAS and BRAF on clinical outcome in newly diagnosed multiple myeloma. Hematol Oncol. 2023; 41(5): 912-921. https://doi.org/10.1002/hon.3208.

7. Jelinek T., Zihala D., Sevcikova T. et al. Beyond the marrow: insights from comprehensive next-generation sequencing of extramedullary multiple myeloma tumors. Leukemia. 2024; 38(6): 1323-1333. https://doi.org/10.1038/s41375-024-02206-w.

8. Morawska M., Kiełbus M., Paziewska M. et al. Mutations of ARID1B, PIK3C2B, KMT2B, and FAT1 genes influence clinical outcome in newly diagnosed myeloma. Cancer Genet. 2024; 118(125): 288-289. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.

9. Rizvi N., Hellmann M., Snyder A. et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015; 348(6230):124-128. https://doi.org/10.1126/science.aaa1348.

10. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Алексеева А.Н. и др. Эффективность терапии множественной миеломы в России (результаты многоцентрового проспективного исследования). Гематология и трансфузиология. 2020; 65(1): 103-104.

11. Jimenez-Zepeda V. H., Neme-Yunes Y., Braggio E. Chromosome abnormalities defined by conventional cytogenetics in plasma cell leukemia: What have we learned about its biology? Eur. J. Haematol. 2011; 87(1): 20-27.

12. Chesi M., Nardini E., LimR. S. et al. The t(4;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts. Blood. 1998; 92(9): 3025-3034.

13. Bergsagel P., Kuehl W., Zhan F. et al. Cyclin D dysregulation: an early and unifying pathogenic event in multiple myeloma. Blood. 2005; 106(1): 296-303.

14. Brito J., Walker B., Jenner M. et al. MMSET deregulation affects cell cycle progression and adhesion regulons in t(4;14) myeloma plasma cells. Haematologica. 2009; 94(1): 78-86.

15. Shaughnessy J., Zhan F., B. Burington B. et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood. 2007; 15: 2276-2284.

16. Denicourt C., Saenz C., B. Datnow B. et al. Relocalized p27Kip1 Tumor Suppressor Functions as a Cytoplasmic Metastatic Oncogene in Melanoma. Cancer Res. 2007; 67(19): 9238-9243.

17. Zhang Y. CKS1B (CDC28 protein kinase regulatory subunit 1B). Atlas Genet Cytogenet Oncol. Haematol. 2011; 14(7): 676-678.

18. Chang H., Jiang N., Jiang H. et al. CKS1B nuclear expression is inversely correlated with p27Kip1 expression and is predictive of an adverse survival in patients with multiple myeloma. Hematologica. 2010; 95(9): 1542-1547.

19. Каргин В.Д., Солдатенков В.Е., Капустин С.И. и др. Генетические маркеры и биохимическая характеристика коморбидности у больных гемофилией, ассоциированные с оксидативным стрессом. Medline.ru. 2017: 18(22): 362-381.