Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Наши исследования показали, что при синдроме острого легочного повреждения (СОЛП) и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) выявляются композиционные сдвиги в составе сурфактанта легких, в виде уменьшения доли фосфолипидов, обладающих поверхностно-активными свойствами (лецитин, фосфатидилглицерол), возрастания фракции фосфолипидов, слабо или вообще не обладающих поверхностной активностью (фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин), снижения соотношения лецитин/сфингомиелин. Физико-химический анализ поверхностно-активных свойств бронхоальвеолярных смывов, выявил увеличение минимального поверхностного натяжения, уменьшение площади петель гистерезиса, а также снижение индекса стабильности монослоев по Клементсу, которые свидетельствуют о дисфункции сурфактанта легких [1, 2]. Это в свою очередь, на фоне недостаточного синтеза сурфактанта альвеолоцитами II типа, ведет к повышению поверхностного натяжения и снижению стабильности альвеол, обуславливая развитие ателектазов, снижение комплайнса легких и увеличение шунтирования крови. В связи с этим обосновано применение препаратов экзогенного сурфактанта, однако их эффект существенно лимитируется быстрой инактивацией медиаторами воспаления и негомогенным распределением в легких. Другим направлением подержания стабильности альвеол при СОЛП/ОРДС, является внутрилегочное применение перфторорганических соединений (ПФОС) с использованием мало инвазивных вариантов их доставки: в виде ингаляций, инстиляций, лаважа и частичной жидкостной вентиляции легких (ЧЖВЛ) малыми дозами (1-3 мл/кг массы тела). Так, в настоящее время перспективным методом доставки ПФОС в легкие является метод вапоризации. Было показано, что использование паров перфторгексана нормализует газообмен, и увеличивает комплайнс легких при экспериментальном моделировании респираторных нарушений, ассоциированных с дисфункцией сурфактанта [3]. Нами исследовалась эффективность ингаляционного применения перфторана у пострадавших, с ингаляционным отравлением хлором средней степени тяжести, в результате был получен противовоспалительный и противоотечный эффект с улучшением течения клинической картины заболевания. Однако было отмечено, что значительная часть перфторана задерживается в верхних отделах дыхательных путей и не проникает достаточно глубоко в трахео-бронхиальное дерево, что мы связываем с эмульсионной структурой препарата [4]. Протекторный эффект ингаляционного введения перфторана был также подтвержден экспериментальными исследованиями Г.А. Ливанова и соавт., в которых установлено увеличение выживаемости животных с острым ингаляциионым отравлением хлором и аммиаком на 40% и снижение уровня гидратации легких. [5]. В целом нам представляется более перспективным использование паров перфторгексана или аналогичных ему ПФОС, поскольку он наряду с низким поверхностным натяжением (11,4 дин/см), обладает очень высоким значением давления пара (177 mm Hg при 200 С), позволяющим обеспечить достаточную степень дисперсности ПФОС, а также возможность титровано дозировать препарат при помощи обычного испарителя наркозного аппарата.
Применение нами интратрахеальных инстиляций перфторана у пациентов с СОЛП позволило достигнуть улучшения показателей газообмена и нормализацию поверхностно-активных свойств бронхоальвеолярных смывов по сравнению с контрольной группой, где сохранялись признаки инактивации сурфактантной системы легких [1, 2]. Аналогичные клинические данные были получены В.В. Морозом и соавт. [6]. В Украине И.И. Титовым [7] разработана оригинальная методика и накоплен опыт применения ЧЖВЛ перфтораном у новорожденных и взрослых пациентов с ОРДС. Автором показана высокая эффективность данного метода терапии, позволившего снизить уровень летальности, улучшить параметры газообмена и биомеханики дыхания и уменьшить выраженность оксидативного повреждения. Причем в отличие от стандартной дозы перфтороктилбромида (30 мл/кг), используемой при ЧЖВЛ за рубежом, автор доказал эффективность использования малых доз перфторана (1 мл/кг), которые являются более безопасными, позволяя минимизировать риск баротравмы.
Для объяснения протекторного действия малоинвазивных вариантов внутрилегочного применения ПФОС, нам представляется важным выделить следующие возможные механизмы:
Сурфактант - протезирующее и сурфактант - сберегающее действие. ПФОС, обладающие низким поверхностным натяжением (18-20 дин/см), покрывая тонким слоем, поверхность альвеол на границе раздела воздух - жидкость, обеспечивают увеличение площади альвеолярного газообмена. Вследствие этого, происходит уменьшение гипоксической легочной вазоконстрикции (механизм Эйлера - Лилиестранда) и происходит перераспределение легочного кровотока из хорошо перфузируемых областей в области с низкой перфузией, нормализуя вентиляционно-перфузионное соотношение и, следовательно, газообмен. Таким образом, ПФОС выступают донаторами сурфактантподобной субстанции, обеспечивая поддержание стабильности альвеол и создавая условия для восстановления функций эндогенного сурфактанта легких. В отношении перфторана данный эффект обусловлен как действием входящих в его состав ПФОС, так и поверхностно-активного компонента - проксанола.
Увеличение синтеза и секреции фосфолипидов сурфактанта легких. Предполагается, что липофильная природа ПФОС обуславливает его включение в липидный бислой цитоплазматических мембран, вызывая в них физико-химические сдвиги, приводящие к модификации мембран и белково-липидного взаимодействия, воздействуя, таким образом, на мембрано - связанные рецепторы, о способности которых положительно влиять на секрецию сурфактанта легких было сообщено в ряде работ [8,9].
Противовоспалительное действие. Выявлена способность ПФОС ингибировать генерацию свободных радикалов альвеолярными макрофагами, снижать накопление нейтрофилов в легких и уменьшать их адгезию к активированным эндотелиоцитам [10]. Указанный эффект может также быть следствием вымывания и перемещения медиаторов воспаления из периферических отделов дыхательных путей, в центральные. Кроме того, расправление ателектатических участков и предотвращения коллабирования альвеол само по себе способно снижать воспалительные и экссудативные процессы в легких.
Антиоксидантное воздействие на мембраны альвеолоцитов. В ряде работ было показано, что ПФОС включаясь в липидный бислой мембран и модифицируя их, снижают их устойчивость [11, 12]. Однако согласно B.Wiryawan и соавт. [13] механизм антиоксидантного действия зависит от степени липофильности ПФОС. По мнению авторов, включение ПФОС в липидный бислой клеточных мембран защищает их от свободно радикального повреждения и поэтому более липофильные ПФОС обладают более выраженными антиоксидантными свойствами.
Все вышеизложенное свидетельствует о выраженном протекторном действии ПФОС, при внутрилегочном введении, на функции респираторной системы, однако требует еще уточнения его потенциальных механизмов.
Список литературы
1. Kylyvnyk K.E., Ussenko L.V., Tsarev A.V. et al. Change of a surfactant surface activity of the patients in critical states: Perfluorochemical substances as a possible way of recovery of lung function // 10 th International conference on colloid and interface science. Bristol, 23-28 july, 2000. P. 53.
2. Ussenko L.V., Tsarev A.V., Kylyvnyk K.E et al. Perfluorochemicals (PFC) compounds improves compositional and functional properties of the lung surfactants in patients with ALI // Crit. Care Med. 2003. V. 31 (Suppl.) P. A 87.
3. Hubler M., Souders J.E., Shade E.D. et al. Effect perfluorohexan vapor on relative blood flow distribution in on animal model of surfactant-depleted lung injury // Crit. Care Med. 2002. V.30. P. 422-427.
4. Усенко Л.В., Панченко Г.В., Новиков П. П. И соавт. Перфторан в лечении токсико-химического воспаления дыхательных путей при остром отравлении хлором // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологиии на рубеже XXI века. Проблемы, тенденции, перспективы. Днепропетровск. 1998. С. 136-137.
5. Ливанов Г.А., Нечипоренко С.П., Колбасов С.Е. и соавт. Ингаляционное применение перфторана для лечения токсического отека легких // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. Всероссийская науч. конф. Санкт-Петербург, 19-20 июня. С. 90-91.
6. Мороз В.В., Власенко А.В., Закс И.О. и др. Внутрилегочное применение перфторана у больных с острым паренхиматозным поражением легких в условиях механической вентиляции легких // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тез. докл. Омск, 2002, 11-15 сент. С. 189.
7. Титов И.И. Частичная эмульсионная вентиляция легких перфтораном при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых // Б?ль, знеболювання ? ?нтенсивна терап?я. 2002. ? 2 (д). С. 124-126.
8. Chander A., Fisher A.B. Regulation of lung surfactant secretion // Am. J. Physiol. 1990. V. 258. P. 241-253.
9. Sano K., Voelker D.R., Mason R.J. Effect of secretagogues on cytoplasmic free calcium in alveolar type II epithelial cells // Am. J. Physiol. 1987. V. 222. P. C 679-686.
10. Rotta A.T., Guannarson B., Hernan L.J. et al. Partial liquid ventilation with perflubron attenuates in vivo oxidative damage to proteins and lipids // Crit. Care Med. 2000. V.28. P. 202-208.
11. Ненашев В.А, Риттер В.Г. Взаимодействие ПФОС с плоским липидным бислоем // Биофизика. 1983. ? 6. С. 1046-1048.
12. Иваницкий Г.Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: Перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители // Биофизика. 2001. ? 1. С. 5-33.
Wiryawan B., Dowby M.S., Fuhrman B.P et al. Perfluorochemicals (PFC) attenuates of oxidative injury is propertions to lipid solubility // Crit. Care Med. 2003. V.31(Suppl.) P. A42.
Применение нами интратрахеальных инстиляций перфторана у пациентов с СОЛП позволило достигнуть улучшения показателей газообмена и нормализацию поверхностно-активных свойств бронхоальвеолярных смывов по сравнению с контрольной группой, где сохранялись признаки инактивации сурфактантной системы легких [1, 2]. Аналогичные клинические данные были получены В.В. Морозом и соавт. [6]. В Украине И.И. Титовым [7] разработана оригинальная методика и накоплен опыт применения ЧЖВЛ перфтораном у новорожденных и взрослых пациентов с ОРДС. Автором показана высокая эффективность данного метода терапии, позволившего снизить уровень летальности, улучшить параметры газообмена и биомеханики дыхания и уменьшить выраженность оксидативного повреждения. Причем в отличие от стандартной дозы перфтороктилбромида (30 мл/кг), используемой при ЧЖВЛ за рубежом, автор доказал эффективность использования малых доз перфторана (1 мл/кг), которые являются более безопасными, позволяя минимизировать риск баротравмы.
Для объяснения протекторного действия малоинвазивных вариантов внутрилегочного применения ПФОС, нам представляется важным выделить следующие возможные механизмы:
Сурфактант - протезирующее и сурфактант - сберегающее действие. ПФОС, обладающие низким поверхностным натяжением (18-20 дин/см), покрывая тонким слоем, поверхность альвеол на границе раздела воздух - жидкость, обеспечивают увеличение площади альвеолярного газообмена. Вследствие этого, происходит уменьшение гипоксической легочной вазоконстрикции (механизм Эйлера - Лилиестранда) и происходит перераспределение легочного кровотока из хорошо перфузируемых областей в области с низкой перфузией, нормализуя вентиляционно-перфузионное соотношение и, следовательно, газообмен. Таким образом, ПФОС выступают донаторами сурфактантподобной субстанции, обеспечивая поддержание стабильности альвеол и создавая условия для восстановления функций эндогенного сурфактанта легких. В отношении перфторана данный эффект обусловлен как действием входящих в его состав ПФОС, так и поверхностно-активного компонента - проксанола.
Увеличение синтеза и секреции фосфолипидов сурфактанта легких. Предполагается, что липофильная природа ПФОС обуславливает его включение в липидный бислой цитоплазматических мембран, вызывая в них физико-химические сдвиги, приводящие к модификации мембран и белково-липидного взаимодействия, воздействуя, таким образом, на мембрано - связанные рецепторы, о способности которых положительно влиять на секрецию сурфактанта легких было сообщено в ряде работ [8,9].
Противовоспалительное действие. Выявлена способность ПФОС ингибировать генерацию свободных радикалов альвеолярными макрофагами, снижать накопление нейтрофилов в легких и уменьшать их адгезию к активированным эндотелиоцитам [10]. Указанный эффект может также быть следствием вымывания и перемещения медиаторов воспаления из периферических отделов дыхательных путей, в центральные. Кроме того, расправление ателектатических участков и предотвращения коллабирования альвеол само по себе способно снижать воспалительные и экссудативные процессы в легких.
Антиоксидантное воздействие на мембраны альвеолоцитов. В ряде работ было показано, что ПФОС включаясь в липидный бислой мембран и модифицируя их, снижают их устойчивость [11, 12]. Однако согласно B.Wiryawan и соавт. [13] механизм антиоксидантного действия зависит от степени липофильности ПФОС. По мнению авторов, включение ПФОС в липидный бислой клеточных мембран защищает их от свободно радикального повреждения и поэтому более липофильные ПФОС обладают более выраженными антиоксидантными свойствами.
Все вышеизложенное свидетельствует о выраженном протекторном действии ПФОС, при внутрилегочном введении, на функции респираторной системы, однако требует еще уточнения его потенциальных механизмов.
Список литературы
1. Kylyvnyk K.E., Ussenko L.V., Tsarev A.V. et al. Change of a surfactant surface activity of the patients in critical states: Perfluorochemical substances as a possible way of recovery of lung function // 10 th International conference on colloid and interface science. Bristol, 23-28 july, 2000. P. 53.
2. Ussenko L.V., Tsarev A.V., Kylyvnyk K.E et al. Perfluorochemicals (PFC) compounds improves compositional and functional properties of the lung surfactants in patients with ALI // Crit. Care Med. 2003. V. 31 (Suppl.) P. A 87.
3. Hubler M., Souders J.E., Shade E.D. et al. Effect perfluorohexan vapor on relative blood flow distribution in on animal model of surfactant-depleted lung injury // Crit. Care Med. 2002. V.30. P. 422-427.
4. Усенко Л.В., Панченко Г.В., Новиков П. П. И соавт. Перфторан в лечении токсико-химического воспаления дыхательных путей при остром отравлении хлором // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологиии на рубеже XXI века. Проблемы, тенденции, перспективы. Днепропетровск. 1998. С. 136-137.
5. Ливанов Г.А., Нечипоренко С.П., Колбасов С.Е. и соавт. Ингаляционное применение перфторана для лечения токсического отека легких // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. Всероссийская науч. конф. Санкт-Петербург, 19-20 июня. С. 90-91.
6. Мороз В.В., Власенко А.В., Закс И.О. и др. Внутрилегочное применение перфторана у больных с острым паренхиматозным поражением легких в условиях механической вентиляции легких // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тез. докл. Омск, 2002, 11-15 сент. С. 189.
7. Титов И.И. Частичная эмульсионная вентиляция легких перфтораном при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых // Б?ль, знеболювання ? ?нтенсивна терап?я. 2002. ? 2 (д). С. 124-126.
8. Chander A., Fisher A.B. Regulation of lung surfactant secretion // Am. J. Physiol. 1990. V. 258. P. 241-253.
9. Sano K., Voelker D.R., Mason R.J. Effect of secretagogues on cytoplasmic free calcium in alveolar type II epithelial cells // Am. J. Physiol. 1987. V. 222. P. C 679-686.
10. Rotta A.T., Guannarson B., Hernan L.J. et al. Partial liquid ventilation with perflubron attenuates in vivo oxidative damage to proteins and lipids // Crit. Care Med. 2000. V.28. P. 202-208.
11. Ненашев В.А, Риттер В.Г. Взаимодействие ПФОС с плоским липидным бислоем // Биофизика. 1983. ? 6. С. 1046-1048.
12. Иваницкий Г.Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: Перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители // Биофизика. 2001. ? 1. С. 5-33.
Wiryawan B., Dowby M.S., Fuhrman B.P et al. Perfluorochemicals (PFC) attenuates of oxidative injury is propertions to lipid solubility // Crit. Care Med. 2003. V.31(Suppl.) P. A42.
