Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Этиленгликоль (ЭГ) и его эфиры (целлозольвы; ЦЗ) в настоящее время широко используются в промышленности, на транспорте, в быту, при обслуживании различных технических систем [1, 2]. Доступность этих соединений, а также недостаточная информация населения об их ядовитых свойствах, служат основными предпосылками для возникновения отравлений указанными веществами. Отравления ЭГ нередко носят групповой характер, отличаются значительной тяжестью, сопровождаются серьезными поражениями головного мозга, паренхиматозных органов, требуют длительного лечения и значительных материальных затрат [3, 4, 5, 6, 7]. Интегральным показателем, характеризующим эффективность лечебных мероприятий, является летальность. Анализируя действенность терапии тяжелых отравлений ЭГ, необходимо отметить, что за последние годы, главным образом за счет более интенсивного использования методов экстракорпоральной детоксикации, летальность этой категории больных имеет четкую тенденцию к снижению. Так, если в 70-ых годах она колебалась по данным различных авторов в пределах 50 - 80% [8, 9], то в 80 - 90-ые равнялась 30 - 50% [10, 11]. ЦЗ до недавнего времени редко служили причиной отравлений. Однако в последние годы наблюдается рост количества этих интоксикаций, появляются сообщения о массовых отравлениях эфирами ЭГ, летальность при которых составляет 10 - 30% [12, 13]. Эти данные свидетельствуют о том, что отравления ЭГ и целлозольвами остаются серьезной клинической проблемой.
Материалы и методы. Нами проанализированы 68 случая острых пероральных отравлений из них ЭГ - 24, МЦ - 6 и ЭЦ - 38. Все обследованные были мужского пола в возрасте от 18 до 64 лет. В 51 случае отравления протекали в тяжелой форме, 13 случаев закончились неблагоприятным исходом. В 66 случаях отравления были случайными, (жидкости использовали в качестве суррогата алкоголя), в двух - с суицидной целью. В 25 наблюдениях интоксикация развивалась на фоне алкогольного опьянения. Кроме того, мы располагаем сведениями о 3 пострадавших с тяжелыми отравлениями ЭЦ, погибших на догоспитальном этапе. После оказания первой медицинской помощи большинство больных поступало в не специализированные медицинские учреждения, откуда в дальнейшем переводились в токсикологический центр. Среди отравленных ЭГ в 18 наблюдениях интоксикация вызвана приемом тормозных жидкостей и антифризов, в 6 - других гликоль содержащих растворов. При отравлениях МЦ в состав принятой жидкости входил также метанол (2), в 1 случае - незначительное количество ацетона и высших спиртов. Среди отравленных ЭЦ в 25 наблюдениях интоксикация была вызвана жидкостью "И" (98% ЭЦ), в 9 - жидкостью Р-30 (95% ЭЦ), в 2 - смесью ЭЦ и ЭГ, в 1 - смесью с этанолом и в 1 - с фосфорной кислотой. После поступления больным проводилось мониторное наблюдение в течение всей токсикогенной и в начале соматогенной фазы интоксикации. Определение кислотно-основного состояния (КОС), газового и электролитного состава крови, а так же основных биохимических показателей (билирубина, глюкозы, азота мочевины, креатинина, активность аланин - (АлАТ) и аспартат аминотрансфераз (АсАТ), щелочной фосфатазы и амилазы крови) осуществлялось не реже, чем через 6 - 8 часов. Клинические анализы крови и мочи, как правило, выполнялись один раза в сутки. Инструментальные методы диагностики и консультации специалистов проводились при необходимости. Для диагностики отравлений, наряду с данными анамнеза, клинической картиной также использовались результаты химико-токсикологического исследования биосред пострадавших (крови, мочи) и остатков принятой жидкости. Определение ЭГ и его эфиров, а также основных продуктов их метаболизма - соответственно гликолевой, метокси- и этоксиуксусных кислот осуществлялось методом газовой хроматографии [16]. Кроме того, у всех больных при поступлении в специализированный стационар определяли содержание этанола в крови и моче. Статистическая обработка данных проводилась - по T - критерию Стьюдента, корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента Пирсона.
Результаты Установлено, что дозы ядовитых веществ, вызывающих отравления, колебались в пределах от 50 до 550 мл. В случаях, закончившихся неблагоприятными исходами, они составляли для ЭГ, МЦ, и ЭЦ соответственно > 350, 100, и > 250 мл. Клиническая картина отравлений ЭГ и ЦЗ характеризовалась фазностью развития патологического процесса. Начальная стадия проявлялась, судя по данным анамнеза, кратковременным состоянием, напоминающим алкогольное опьянение, сопровождавшимся в части случаев агрессивностью, тошнотой, сонливостью. Удовлетворительное состояние после приема ЭГ, МЦ и ЭЦ при тяжелых отравлениях сохранялось в течение 4,5 + 0,56, 5,2 + 0,6 и 8,2 + 1,3 часов соответственно. Лишь у больных с крайне тяжелой интоксикацией начальное опьянение без светлого промежутка трансформировалось в следующую фазу - преимущественно мозговых расстройств. Отравления манифестировали общемозговыми и гастро-интестинальными расстройствами.
Дальнейшее течение интоксикации определялось развитием поражений паренхиматозных органов и осложнений. Значительное сходство клинической картины отравлений ЭГ и его эфирами подтверждает и анализ проявлений интоксикации (Табл.1), зарегистрированных при поступлении больных в специализированный стационар (в 1 - 2 сутки с момента приема яда). В эти сроки у пострадавших наиболее часто определялись церебральные расстройства, изменение окраски кожи, тахикардия и тахипноэ, повторная рвота и болезненность в эпигастральной области. В церебральной симптоматике преобладали расстройства сознания, причем у отравленных МЦ и ЭГ чаще наблюдались коматозные состояния, а у отравленных ЭЦ - явления оглушения. Частым симптомом интоксикации ЦЗ являлся мидриаз (выраженный или умеренный) с сохранением реакции зрачков на свет. Весьма типичны для отравления ЭГ и ЦЗ, хотя и неспецифичны, изменения окраски кожи и слизистых оболочек - гиперемия с цианотичным оттенком лица, воротниковой зоны, акроцианоз. Среди кардио-респираторных расстройств преобладали тахикардия, ослабление звучности первого тона на верхушке, а также выраженное (20 - 40 в мин.) тахипноэ, с глубоким шумным дыханием. Тахипноэ несколько реже констатировано у отравленных ЭГ. К частым проявлениям отравлений ЭГ и ЦЗ относится дисфункция органов брюшной полости и почек. У всех пострадавших отмечены признаки острого гастрита с повторной рвотой и болями (болезненностью) в эпигастрии, причем последние констатированы и у больных, находившихся в состоянии поверхностной комы. У отравленных ЭГ несколько чаще наблюдалось увеличение размеров печени, как правило, незначительное (2 - 3 см). У этих больных, а также у отравленных МЦ имелись отчетливые признаки поражения почек - олиго - или анурия, боли или болезненность при поколачивании в поясничной области. При отравлении ЭЦ эти признаки отмечались значительно реже. Оценивая основные синдромы и осложнения тяжелых отравлений (Табл. 2) необходимо отметить, что, судя по нашим данным, наименее благоприятно протекали интоксикации, вызванные МЦ. Ограниченное количество наблюдений позволяет высказать лишь предварительное мнение на этот счет, однако обращает на себя внимание частое развитие у отравленных МЦ отека головного мозга, экзотоксического шока, дистрофии миокарда, отека легких, гепато-нефропатии. Значительной тяжестью характеризовались и отравления ЭГ, при которых также часто развивался отек головного мозга, легких, дистрофия миокарда, а позднее - картина острой почечной или почечно-печеночной недостаточности. Наиболее благоприятно протекали отравления ЭЦ, при которых сравнительно редко развивались такие осложнения, как отек головного мозга, шок, отек легких, а поражения печени и почек ограничивались гепато-нефропатией 1 - 2 степени. Проявления интоксикации ЭЦ были наиболее выражены в течение первых 2 - 4 суток, дальнейшее течение заболевания, как правило, благоприятное. У трех больных с отравлениями ЭЦ мы наблюдали своеобразный транзиторный "офтальмический" синдром, который проявлялся нарушением остроты зрения, умеренным мидриазом с сохранением реакции зрачков на свет, нерезко выраженными явлениями ангиопатии сетчатки. При клинических исследованиях крови у отравленных ЭГ и ЦЗ в 1 - 2 сутки обнаружены неспецифические изменения - тенденция к эритроцитозу и повышение гематокрита (вследствие сгущения крови), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопенией, анэозинофилией. В дальнейшем изменения периферической крови определялись характером осложнений и органных поражений.
Наряду с ЭГ и его эфирами, в биосредах пострадавших идентифицировались и другие компоненты принятых жидкостей. Так, у 4 больных в моче обнаружен метанол, у одного - высшие спирты, у одного - ацетон; у 12 человек в крови и у 16 в моче определялся этанол, концентрация которого колебалась от следовых до 63,1 ммоль/л, составляя в среднем 2,61 +/- 1,34 и 7,83 +/- 2,64 ммоль/л соответственно.
Оказание медицинской помощи на догоспитальном этапе включало в себя беззондовое или зондовое промывание желудка, энтеросорбцию. В части случаев применялись аналептики, сердечные гликозиды, витамины.
72% наблюдавшихся нами больных, первоначально поступили в неспециализированные лечебные учреждения, где им осуществлялось повторное промывание желудка (зондовое), проводилась инфузионная терапия с введением растворов глюкозы, электролитов, низкомолекулярных кровезаменителей, препаратов калия, мочегонных и других медикаментозных средств. Парентеральное или энтеральное введение этанола осуществлено в 22 случаях; гидрокарбонат натрия в дозе 100 - 500 мл 5 % раствора внутривенно или 4 - 6 г внутрь использован у 25 больных.
При оказании специализированной помощи проводилась детоксикационная и антидотная терапия, патогенетическое и симптоматическое лечение. С целью экстренной детоксикации пострадавшим проводился ранний (в 1 - 2 сутки) гемодиализ с помощью искусственной почки, в 4 случаях гемосорбция. Всем больным форсировался диурез с помощью быстро действующих салуретиков.
В качестве антидота использован этиловый спирт в суточной дозе 1,0 - 1,5 г/кг массы тела внутривенно в 5% или внутрь в 30% растворе. Инфузионная терапия, наряду с глюкозо-солевыми, плазмозамещающим и детоксицирующими растворами, включала применение гидрокарбоната натрия, причем в ряде случаев при критических нарушениях КОС его введение осуществлялось струйно, а объем 5% раствора достигал 1,5 - 2,0 литра.
С целью профилактики поражения печени и почек применяли инфузии глюкозо-новокаиновой смеси, введение ингибиторов протеолиза, гепарина и антиагрегантов, вазодиляторов, мочегонных средств, витаминов. При развитии ОПН назначалась диета с ограничением хлорида натрия и белка, строгий водный режим, осуществлялись стандартные мероприятия по предупреждению уремической и калиевой интоксикации, по показателям проводился гемодиализ с помощью искусственной почки, гемосорбция, симптоматическая терапия.
Из 68 обследованных нами больных умерло 13 (6 - ЭГ, 3 - МЦ, 4 - ЭЦ). Из 6 погибших в результате отравления ЭГ у 4 смерть наступила в 1 - 2 сутки при явлениях отека головного мозга, легких, экзотоксического шока, у 2 - в более поздние сроки вследствие острой почечно-печеночной недостаточности. Отравленные МЦ погибали через 40, 72 и 76 часов после приема яда также в результате экзотоксического шока, отека головного мозга и легких. Из числа отравленных ЭЦ умер один пострадавший, принявший внутрь смесь ЭЦ с фосфорной кислотой. Смерть наступила на 4 сутки в результате деструктивного панкреатита. Кроме того, 3 отравленных ЭЦ погибло на догоспитальном этапе при явлениях острой сердечно-сосудистой недостаточности, развившейся, по-видимому, вследствие резких нарушений КОС.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, изучение клинических материалов свидетельствует о том, что острые отравления ЭГ и его эфирами характеризуются значительным сходством, как стадий развития интоксикации, так и ее симптоматики. Для тяжелых форм этих отравлений типичны начальное опьянение, наличие скрытого (латентного) периода, после которого быстро развиваются центральные нарушения, явления острого гастрита, симптомы, отражающие наличие декомпенсированного метаболического ацидоза. В этой стадии нередко, преимущественно при отравлениях МЦ и ЭГ, возникают серьезные осложнения (шок, отек мозга и легких), приводящие к смертельным исходам. Для этих интоксикаций характерно также развитие со 2 - 3 сутки тяжелых поражений паренхиматозных органов (главным образом почек) с формированием острой почечной или почечно-печеночной недостаточности. При отравлениях ЭЦ паренхиматозные органы повреждаются в значительно меньшей степени.
Общность ранних проявлений интоксикаций ЭГ и его эфирами, развитие выраженной симптоматики после латентного периода являются факторами, существенно затрудняющими нозологическую диагностику этих отравлений, особенно на догоспитальном этапе, где она основывается преимущественно на анамнестических сведениях и нередко носит предварительный, ориентировочный характер.
Диагностические неточности в известной мере определяют дефекты в оказании медицинской помощи, которые, судя по нашим данным, в основном касаются использования антидота ЭГ, этанола, а также применения средств, коррегирующих сдвиги КОС. Так, среди обследованных нами больных при оказании первой врачебной и квалифицированной медицинской помощи, этанол, как антидот, использовался менее чем у половины пострадавших. Кроме того, определение этилового спирта в крови отравленных при поступлении их в специализированные учреждения показало, что в тех случаях, когда этанол на догоспитальном этапе применялся, его концентрации были заметно ниже уровня, способного эффективно подавить биотрансформацию ЭГ (> 1 г/л). Изложенное связано с рядом причин, таких как использование недостаточных доз, нарушение сроков повторного введения, назначение внутрь больным со рвотой. Что же касается отравленных целлозольвами, то при этих интоксикациях медицинская помощь на практике оказывалась по аналогии с отравлениями с ЭГ.
При анализе клинических материалов обращает на себя внимание еще одна особенность интоксикаций ЭГ и ЦЗ - закономерное развитие на ранних стадиях тяжелых отравлений декомпенсированного метаболического ацидоза. Если на догоспитальном этапе не проводятся соответствующие мероприятия, то пострадавшие, как правило, поступают в специализированный стационар со сдвигами pH до критического уровня. Однако и в тех случаях, когда отравленные до поступления в клинику получают щелочные эквиваленты, их количества явно недостаточны и лишь незначительно компенсируют указанные сдвиги. Это свидетельствует, по нашему мнению, об отсутствии научно обоснованных представлений о роли ацидоза в патогенезе и танатогенезе при этих интоксикациях, а также четких практических рекомендаций по его коррекции.
Наши наблюдения подтверждают известные из литературы сведения о достаточно быстрой элиминации ЭГ из организма, которая, в основном, происходит в течение 1 - 2 суток интоксикации. Кроме того, они дают основания предполагать, что метиловый эфир ЭГ удаляется из организма еще быстрее - преимущественно в течение 12 - 18 часов с момента приема яда. Что же касается ЭЦ, то показатели его элиминации из организма при пероральных интоксикациях, судя по нашим данным, близка к ЭГ. Сопоставление этих показателей со сроками поступления пострадавших в специализированные лечебные учреждения свидетельствуют о том, что совершенствование этиотропной и патогенетической терапии отравлений ЭГ и его эфирами может быть достигнуто, главным образом, путем разработки эффективных методов, примененных на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи. По нашему мнению - это антидотная терапия и адекватная коррекция сдвигов КОС.
Изучению токсикологии ЭГ посвящено значительное количество исследований как экспериментального [17], так и клинического [7, 18] характера, достигнуты заметные успехи в расшифровке механизмов действия этого яда, патогенеза интоксикации, разработке методов диагностики и терапии отравлений. Применение современных способов лечения, главным образом - раннего гемодиализа с помощью искусственной почки, позволило существенно снизить летальность [19]. Несмотря на заметные успехи в этой области результаты лечения не могут быть признаны удовлетворительными, так как исход отравления в значительной мере зависит от своевременной доставки пострадавших в центр гемодиализа, которая по различным причинам возможна далеко не всегда. Что же касается терапии отравлений ЦЗ, то на практике она проводится по аналогии с принятой для интоксикаций ЭГ. Исследований, специально посвященных разработке методов лечения отравлений эфирами ЭГ, в доступной литературе нам обнаружить не удалось.
В настоящее время в качестве антидота ЭГ рекомендуется этиловый спирт, тормозящий токсификацию гликоля в организме [5, 17], однако эффективность этого метода недостаточна. В последние годы появились сообщения, посвященные изучению возможности использования в качестве антидотов ЭГ ингибиторов алкогольдегидрогеназы [5, 20]. Наиболее перспективным из этих соединений является 4-метилпиразола, проходящий клинические испытания в качестве антидота при отравлениях ЭГ и метанолом в рамках программы "Methylpyrazol for Toxic Alcohols" [5, 18].
В экспериментах на животных [21] и добровольцах [22] было установлено, что биотрансформация эфиров ЭГ осуществляется преимущественно при участии алкоголдегидрогеназы (АДГ) печени [23]. Эти данные явились основанием для экспериментального обоснования использованию этанола и ингибиторов АДГ в качестве антидотов при интоксикациях эфирами ЭГ. Установлено, что этанола обладает защитным действием при интоксикациях эфирами ЭГ и их эффект тем выше, чем раньше начато введение препаратов [20, 24]. Нами в экспериментах на животных показано, что при отравлениях ЭГ и его эфирами выраженный лечебный эффект оказывают ингибиторы АДГ из группы амидов, а так же их сочетания с ингибиторами альдегиддегидрогеназы - цианамидом.
Существенную роль в патогенезе интоксикаций ЭГ и его эфирами играет метаболический ацидоз, коррекция которого традиционно осуществляется в процессе инфузионной терапии или гемодиализа [25, 26, 27]. Однако механизмы развития ацидоза особенно при интоксикациях эфирами ЭГ остаются недостаточно ясными и, как следствие этого, устранение сдвигов КОС проводится по общим правилам, без учета особенностей патогенеза отравлений. Важность адекватной коррекции метаболического ацидоза объясняется не только необходимостью устранения связанных с ним вторичных расстройств, но и тем обстоятельством, что токсичные продукты метаболизма ЭГ и ЦЗ - это органические кислоты, поступление которых в ткани и экскреция с мочей зависит от рН среды - ее сдвиг в щелочную сторону способствует подавлению первого процесса и стимуляции второго (эффект "ионной ловушки"). Клинический опыт и данные экспериментов свидетельствуют о том, что дозы щелочных растворов, вводимых при этих отравлениях примерно вдвое выше рассчитанных по общепринятым формулам. Метаболический ацидоз при интоксикациях ЭГ и ЦЗ коррегируется не только гидрокарбонатом, но так же лактатом и пируватом натрия. При этом летальность у животных, отравленных ЭГ, снижается ~ на 30%, а у отравленных ЦЗ на 43 - 63%. Изложенное позволяет считать, что повышение эффективности терапии отравлений ЭГ и его эфирами в первую очередь связано с разработкой фармакологических антагонистов ядов и средств патогенетического лечения, пригодных для использования, как на госпитальном, так и на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи.
Список литературы
1. Школьников В.М. Топлива, смазочные материалы, технические жидкости. Ассортимент и применение. -М.: Химия, 1989: 432-4
2. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах. - М.: Химия, 1991: 325-44.
3. Бережной Р.В., Грибов В.М. 1980 Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений. М.: Медицина 424с.
4. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бучко В.Н, Бонитенко Е.Ю. Дифференциальная диагностика отравлений этиленгликолем и этилцеллозольвом // "Юбилейный сборник к 140-летию Читинского ОВГ "Редкие заболевания и синдромы". - Чита., 1991: 173-4.
5. Jacobsen D., McMartin K.E Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1997; 35:127-43
6. Jacobsen D., McMartin K.E. Methanol and ethylene glycol poisoning: mechanism of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986; 1(5): 309-34.
7. Parry M.F.,Wallach R. Ethylene glycol poisoning. Am J Med 1974; 57(1): 143-50
8. Шиманко И.И., Зимина Л.Н. К вопросу об отравлении этиленгликолем Клин. Мед. 1971; 8: 118-20
9. Шиманко И.И. Поражения почек при острых экзогенных отравлениях. М.: Медицина. 1977: 101-9, 191-4
10. Karlson-Stiber C.,Person H. Ethylene glycol poisoning: Experiences from an epidemic in Sweden. J Toxicol Clin Toxicol 1992; 30(4): 565-74
11.Stompor T., Szymizakiewicz-Multanowska A., Solovicz W. Ethylene glycol acute poisoning treatment results in Kracow in the year 1990 - 1994. Prz Lek 1996; 53(4): 360-4
12.Лужников Е.А., Остапенко Ю.П. Организация и тактика оказания специализированной медицинской помощи при массовых отравлениях. Тер. архив 1990; 62(10): 29-33
13.Бонитенко Ю.Ю., Куценко С.А., Копосов Е.С., Бонитенко Е.Ю. Острые отравления эфирами этиленгликоля. Клин. медицина М., 1990;5: 126-30
14.Cheung S-T. Simolteaneaous determination of methanol, ethanol, aceton, isopropanol and ethylene glycol in plasma by gas-chromatography. Chromatogr. 1987;. 414(3): 248-50.
15.Крылов А.И., Хлебникова Н.С., Полояктова С.Я. ГЖХ-определение свободных жирных кислот крови с применением экстрактивного алкилирования. Аналитическая химия 1991; 46(12): 24-35
16.Бонитенко Е.Ю. Использование газовой хроматографии для диагностики отравлений этилцеллозольвом (ЭЦ). // Тез. докл. науч. конф." Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" ВМедА. - С-П., 1995. - С. 225
17.Grauer G.F.,Thrall M.A., Henre B.A., Hjelle J.J. Comparison of the effects of ethanol and 4-methylpyrazole on the pharmacokinetics and toxicity of ethylene glycol in the dog. Toxicology Lett 1987; 35: 307-14
18.Brent J., McMartin K., Phillips S., Burkhart K.K., Donovan J.W. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisonings. N Engl J Med 1999; 340: 832-8
19.Кутлунин В.П., Сахаров Г.Ю., Котлярова Э.Л. Количественная оценка эффективности раннего гемодиализа при отравлениях техническими жидкостями, содержащими этиленгликоль. Терапевтический архив 1983; 55(6): 101-3
20.Bonitenko U.U., Bonitenko E.U., Poisoning with alcohols - some clinical and experimental aspects. Arch Toxicol Kinet Xenobiot Metab 1998; 6 (3): 341-6
21.Ghanayem B.I., Burka L.T., Matthews H.B. Metabolic basis of ethylene glycol monobuthyl ether (2-butoxyethanol) toxicity: role of alcohol and aldehyde dehydrogenases. J Pharmacol Exp Ther 1987; 242(1): 222-31
22.Groeseneken D., Venlemans H., Massehelein R., Van Vlem E. Comparative urinary excretion of ethoxyacetic acid in man and rat after single low doses of ethylene glycol monoethyl ether. Toxicol Lett 1988; 41(1): 57-68
23.Medinsky M.A., Sangh G., Bechtold Y.A, Bond J.A. Disposition of three glycol ethers administed in drinking water to male F344/N rats. Toxicol Appl Pharmacol 1990; 102(3): 443-55
24.Бонитенко Е.Ю. Отравления этиленгликолем и его эфирами, Вопросы патогенеза, антидотной и патогенетической терапии. (клинико-экспериментальное исследование) Автореферат кандидатской диссертации Санкт-Петербург 1995: 1-24
25.Clay K.L., Murphy R.C. On the metabolic acidosis of ethylene glycol intoxication. Toxicol Appl Toxicol 1977; 39(1): 39-49
26.Jacobsen D. Glycolate cases the acidosis in ethylene glycol poisoning and effectively removed by hemodialysis. Acta Med Scand 1984; 216(4): 409-16
27.Fraser A.D. Ethylene glycol, glycolic acid and metabolic acidosis of anknown origin. Clin Chem 1993; 39(8): 1753-54
