banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Клиническая медицина » Терапия • Клиническая токсикология

Том: 27
Статья: « 41 »
Страницы:. 1002-1036
Опубликована в журнале: 1 октября 2026 г.
English version

Разработка и валидация экспериментальных моделей заболеваний человека на лабораторных животных: современные подходы и интерпретация в логике уровней готовности технологий

Бонитенко Е.Ю., Радилов А.С., Петунов С.Г., Белякова Н.А.

1ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентства
188663, Россия, Ленинградская область, Всеволожский м.р-н, Кузьмоловское г.п.,
гп Кузьмоловский, ул. Заводская, зд. 6/2, корп. 93
2ФГБУН «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»
105275, Москва, пр. Буденного, д.31
3ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства»
192029,Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева д. 1


Резюме
Экспериментальные модели заболеваний человека на лабораторных животных остаются ключевым инструментом доклинических исследований и во многом определяют, какие данные о патогенезе и терапевтических вмешательствах переходят в клиническую практику. При этом подходы к их разработке и валидации до сих пор остаются фрагментарными, что способствует кризису воспроизводимости и снижает переносимость результатов исследований на животных в реальные клинические условия. В отечественной научной и нормативной базе отсутствует единая схема, которая бы последовательно связывала этапы построения модели, показатели еe валидности и критерии готовности к использованию на доклиническом этапе. В работе рассмотрены задачи экспериментальных моделей заболеваний человека и их место в цепочке доклинических исследований, а также систематизированы основные типы валидности (очевидная, концептуальная, прогностическая, внутренняя, внешняя) с точки зрения их практической роли при планировании и интерпретации исследований на животных. Особое внимание уделено распространeнным источникам систематических ошибок в дизайне и анализе таких исследований: организации рандомизации и ослепления, формированию контрольных групп, учeту биологического контекста животных и соответствию экспериментальных схем предполагаемым терапевтическим сценариям. На основе действующей в Российской Федерации системы уровней готовности технологий (УГТ) предложен подход к описанию уровней зрелости экспериментальных моделей заболеваний в терминах этапов их разработки, сочетания типов валидности, требований к воспроизводимости и диапазона применимости. УГТ рассматриваются как внешняя шкала, описывающая положение модели в еe жизненном цикле, тогда как валидность задаeт содержательное наполнение каждой ступени. Сопоставление этих уровней с минимальными требованиями к модели представлено в виде практической таблицы и может использоваться как инструмент планирования и критической оценки доклинических исследований.


Ключевые слова
экспериментальные модели заболеваний; доклинические исследования; валидность модели; уровни готовности технологий


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

Willner P., Mitchell K.J., Enard W., et al. Validation criteria for animal models of human disorders. BMC Biol. 2011;9(76):1-13. DOI: 10.1186/1741-7007-9-76


2. Lange S., Inal J.M. Animal models of human disease: tools and limitations. Front Pharmacol. 2013;4:92. DOI: 10.3389/fphar.2013.00092


3. Directive 2010/63/EU of the European parliament and of the council of 22 september 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. OJ L 276. 2010:33-79.


4. Percie du Sert N., Hurst V., Ahluwalia A., et al. The ARRIVE guidelines 2.0: updated guidelines for reporting animal research. Lab Anim. 2020;54(1):1-3. DOI: 10.1177/0023677219897921


5. Hooijmans C.R., Rovers M.M., de Vries RB. et al. SYRCLE's risk of bias tool for animal studies. BMC Med Res Methodol. 2014;14:43. DOI: 10.1186/1471-2288-14-43


6. Varga O.E., Hansen A.K., Lange S. Validating animal models: from face to construct and predictive validity. Lab Anim. 2018;52(3):234-242. DOI: 10.1371/journal.pone.0139860


7. Pound P., Briggs A., Mason J., et al. Is it possible to overcome issues of external validity in animal models of human disease? A case study of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. BMC Med Res Methodol. 2014;14:48. DOI: 10.1186/1471-2288-14-48


8. Hartung T., Rovida C. The (misleading) role of animal models in drug development. ALTEX. 2016;33(1):1-10. DOI: 10.14573/altex.1509081


9. Hartung T. The (misleading) role of animal models in drug development. Frontiers in Drug Discovery. 2024. DOI: 10.3389/fddsv.2024.1355044.


10. Seyhan A.A. Lost in translation: the valley of death of drug development. Expert Opin Drug Discov. 2015;10(11):1215-1225. DOI: 10.1517/17460441.2015.1085222


11. Ineichen B.V., Hengartner H., Meyer U. Analysis of animal-to-human translation in psychiatric drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(12):809-822. DOI: 10.1038/nrd.2016.195


12. Seyhan AA. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide - identification of problems and overcoming obstacles. Transl Med Commun. 2019;4:18. DOI: 10.1186/s41231-019-0050-7.


13. He X., Zhang Y., Wang J., et al. Establishment and translational evaluation of animal models for human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):1-15. DOI: 10.1038/s41392-020-00234-z


14. Kandárová H., Letašiová S. Alternative methods in toxicology: pre-validated and validated methods. Interdisciplinary Toxicology. 2011;4(3). DOI: 10.2478/v10102-011-0018-6


15. OECD. Guidance document on the validation and international acceptance of new or updated test methods for hazard assessment. OECD Series on testing and assessment No. 34. OECD, Paris, 2005. DOI: 10.1787/e1f1244b-en


16. OECD. Guidance document on good in vitro method practices (GIVIMP). OECD Series on testing and assessment; No. 286. Paris: OECD Publishing; 2018. Available from: https://doi.org/10.1787/9789264304796-en


17. OECD. Guidance document for describing non-guideline in vitro test methods. OECD Series on testing and assessment, No. 211. OECD Publishing, Paris. 2014. DOI: 10.1787/9789264274730-en


18. Bockting C.L.H., Williams A.D., Carswell K., Grech A.E. The potential of low-intensity and online interventions for depression in low- and middle-income countries. Global Mental Health. 2016;3:e25. DOI: 10.1017/gmh.2016.21


19. Sargeant J.M., O’Connor A.M. Issues of reporting in veterinary and animal research. ILAR J. 2014;55(3):405-417. DOI: 10.1093/ilar/ilu038.


20. Hartung T., Bremer S., Casati S. et al. A modular approach to the ECVAM principles on test validity. Alternatives to Laboratory Animals. 2004:32(5):467-472. DOI: 10.1177/026119290403200503


21. Pound P., Ritskes-Hoitinga M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. J Transl Med. 2018;16:304. DOI: 10.1186/s12967-018-1678-1.


22. Аксeнова Е.И., Иванов А.В., Петров С.В. Определение уровня технологической готовности биомедицинских моделей. Биомедицинская химия. 2020;66(6):789-798. DOI: 10.18097/PBMC20206606789


23. ISO 16290:2013. Definition and classification of technology readiness levels (TRL). International Organization for Standardization. 2013.


24. ГОСТ Р 71726 2024. Национальный стандарт Российской Федерации. Трансфер технологий. Методические указания по оценке уровня готовности технологий. — М.: Стандартинформ, 2024. — 28 с


25. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). — М.: Стандартинформ, 2014. — 24 с.


26. ГОСТ 33215-2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур. — М.: Стандартинформ, 2014. — 24 с.


27. ГОСТ 33216-2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами. — М.: Стандартинформ, 2016. — 9 с


28. ГОСТ 33217-2014. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила обращения с трупами животных и биологическими отходами. — М.: Стандартинформ, 2014. — 24 с


29. ГОСТ Р 56701 2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. М.: Стандартинформ, 2015. — 28 с.


30. Ferreira G.S., Dijkstra F.M., Veening-Griffioen D.H. et al. Translatability of preclinical to early clinical data: a systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(4):833-843. DOI: 10.1002/cpt.1432


31. Чернов А.Н., Пюрвеев С.С., Шамова О.В., и др. Модели, использующме мелких лабораторных животных, для изучения эффектов противоопухолеаых препаратов. Учебно-методическое пособие. Часть 1. Автохтонные опухолевые модели. Санкт-Петербург, 2025.


32. Smith A.J., van der Worp H.B., Howells D.W. et al. PREPARE: guidelines for planning animal research and experimental design. PLoS Biol. 2013;11(9):e1001636. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001636


33. Justice M.J., Dhillon P. Using the mouse to model human disease: increasing validity and reproducibility. Dis Model Mech. 2016;9(2):101-103. doi:10.1242/dmm.024547


34. Wu J. Association of animal models in the field of translational medicine: prediction and validation. Transl Med Commun. 2023;8(1):12. DOI:10.1186/s41231-023-00155-9


35. US FDA. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers: Guidance for Industry. Rockville (MD): FDA; 2005.


36. van der Worp H.B., Howells D.W., Sena E.S. et al. Can animal models of disease reliably inform human studies? PLOS Medicine. 2010;7(3):e1000245. DOI: 10.1371/journal.pmed.1000245.


37. Бонитенко Е.Ю., Кашуро В.А., Башарин В.А. Вопросы моделирования в экспериментальной токсикологии и медицине. Биомодели нулевого порядка. Мед. труда и пром. экол. 2022;62(11):718-732. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-11-718-732.


38. Bennett B.T., Brown M.J., Schofield J.C. Practical aspects of experimental design in animal research. ILAR Journal. 2002;43(4):202-206. DOI: 10.1093/ilar.43.4.202


39. Smith A.J., Clutton R.E., Lilley E. et al. PREPARE: guidelines for planning animal research and testing. Lab Anim. 2018;52(2):135-141. DOI: 10.1177/0023677217724823


40. Ferreira G.S., Veening Griffioen D.H., Boon W.P.C. et al. A standardised framework to identify optimal animal models for efficacy assessment in drug development. PLoS One. 2019;14(6):e0218014. DOI: 10.1371/journal.pone.0218014


41. EMA. Guideline on similar biological medicinal products. London: European Medicines Agency.


42. US FDA. 21 CFR 314.600-650: New Animal Drugs for Use in Animal Feed; Subpart E — Specific Regulations (Animal Rule). Silver Spring (MD): FDA.


43. US FDA. Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers: Guidance for Industry. Rockville (MD): FDA; 2005.


44. ICH. ICH M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals. International Council for Harmonisation; 2009 (rev. 2010).


45. ICH. ICH S6(R1): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology Derived Pharmaceuticals. International Council for Harmonisation; 2011.


46. OECD. OECD Principles on Good Laboratory Practice. OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring, No. 1, ENV/MC/CHEM(98)17. Paris: Organisation for Economic Co operation and Development; 1998.


47. Council of Europe. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes (ETS No. 123). Strasbourg: Council of Europe; 1986.


48. National Research Council. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th ed. Washington (DC): National Academies Press; 2011. doi:10.17226/12910.


49. US FDA. 21 CFR Part 58: Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies. Silver Spring (MD): FDA; 2019.


50. Bas A., Burns N., Gulotta A. et al. Understanding the development, standardization, and validation process of alternative in vitro test methods for regulatory approval from a researcher perspective. Small. 2021;17(15):2006027. DOI: 10.1002/smll.202006027


51. Leist M., Hasiwa N., Daneshian M., Hartung T. Validation and quality control of replacement alternatives - current status and future challenges. Toxicol Res. 2012;1(1):8-22. DOI: 10.1039/C2TX20011B.


52. Stokes W.S., Wixson S.K. Guidelines for the care and use of laboratory animals in biomedical research. Current Protocols in Pharmacology. 2012;Appendix 4B. DOI: 10.1002/0471141755.pha04bs59


52. Smith A.J., Clutton R.E., Lilley E. et al. PREPARE: guidelines for planning animal research and testing. Lab Anim. 2018;52(2):135-141. DOI: 10.1177/0023677217724823


53. Ineichen B.V., Furrer E., Grüninger S.L. et al Analysis of animal-to-human translation shows that only 5% of animal-tested therapeutic interventions obtain regulatory approval for human applications. PLOS Biology. 2024;22(6):e3002667. doi:10.1371/journal.pbio.3002667.


54. CAMARADES. Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data in Experimental Studies [Internet]. Edinburgh: CAMARADES; c2004-2026 [cited 2025 Jul 10].