Оптимизация метода получения хитозановых микросфер при разработке энтеральных форм лекарственных средств Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Оптимизация метода получения хитозановых микросфер при разработке энтеральных форм лекарственных средств

Устинова Т.М., Гусак Т.И., Венгерович Н.Г., Неешпапа А.Д.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации

Резюме
Цель. Оптимизация метода получения носителя лекарственных средств на основе микросфер хитозана с учетом влияния технологических условий на формирование частиц методом эмульсии вода/масло с последующей сшивкой глутаровым альдегидом для повышения биодоступности пероральных лекарственных форм на примере модельной субстанции. Материалы и методы. Распределение полученных микросфер хитозана по размеру исследовали с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц Malvern Mastersizer 3000, их визуализацию проводили с использованием микроскопа Leica DM 2500 (Германия), Olimpus CX41 (YI), количественный анализ включения лекарственного средства (ЛС) в микросферы осуществляли с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа (ВЭЖХ) Agilent 1260 с квадрупольным-время пролетным масс-спектрометрическим детектором Agilent 6530 Accurate-Mass Q-TOF LC/MS с источником ионизации Dual ESI. Результаты. В работе исследован ряд технологических параметров, которые оказывают влияние на формирование микросфер хитозана. Оптимальную морфологию и размер частиц при создании полимерной системы доставки для перорального введения достигали варьированием параметрами их получения, такими как количество сшивающего агента и эмульгатора, подбором скорости гомогенизации и временем отверждения. Микросферы хитозана были получены методом эмульсионной сшивки с использованием глутарового альдегида в качестве сшивающего агента. Основное влияние на формирование плотных, гладких сферических частиц оказывало количество сшивающего агента и время выдержки (отверждения) частиц. Микрочастицы с такой структурой были получены при добавлении 5 мл глутарового альдегида, со скоростью гомогенизации эмульсии - 10000 об/мин и временем выдержки 120 минут. Частицы характеризовались монодисперсным распределением и медианным размером 1150 [1145; 1165] мкм. Исследование эффективности включения осуществляли методом пассивной сорбции при соотношении 30, 50 и 70 % ЛС от массы полимера. В качестве модельного лекарственного средства использовали стрептомицин. Максимальную эффективность включения ЛС равную 22,6 [18,9; 25,5] достигали при использовании 50 % ЛС к массе использованного полимера. Заключение. Подобраны оптимальные условия для формирования микросфер, содержащих максимальное включение стрептомицина, полученные эмульсонным способом вода/масло. Микрочастицы имели сферическую форму, обладали гладкой поверхностью с пористой структурой и медианным размером частиц от 1145,0 до 1165,0 мкм. Частицы были получены при следующих технологических параметрах эмульсионной сшивки с глутаровым альдегидом: объем сшивающего агента - 5 мл, скорость гомогенизации - 10000 об/мин, время отверждения 120 мин, соотношение ЛС/хитозан - 50 % от массы хитозана.

Ключевые слова
Микросферы; хитозан; сшивающий агент; глутаровый альдегид; эмульсия вода/масло.

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Matalqah S.M., Aiedeh K., Mhaidat N.M. et al. Chitosan nanoparticles as a novel drug delivery system: a review article. Current drug targets.2020; 15(15): 1613-1624. https://doi.org/10.2174/13894501216662000711172536

2. Устинова Т.М., Венгерович Н.Г., Чалых С.Н., Гусак Т.И. Повышение биодоступности биотехнологических и иммунобиологических лекарственных препаратов с использованием микросфер хитозана (обзор литературы). Медлайн.ру. 2022; 23: 217-229.

3. Varshosaz J., Alinagari R. Effect of citric acid as cross-linking agent on insulin loaded chitosan microspheres. Iranian Polymer Journal.2005; 14(7): 647-656.

4. Shanqiti E.M., Alfooty K.O., Abdelaal M.Y. Synthesis of chitosan nanocomposites for controlled release applications. International Journal of Biological Macromolecules.2021; 168: 769-774. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.11.1345

5. Abdelkader H., Hussain S.A., Abdullah N. et al. Review on micro-encapsulation with chitosan for pharmaceuticals applications. MOJ Current Research & Reviews.2018; 1(2). 77 - 84. https://doi.org/10.15406/mojcurr.2018.01.000137

6. Mwangi W.W., Preparation and Characterization of chitosan-stabilized oil-in-water linkering emulsions for controlled delivery application. Monash University. Thesis., Malaysia, Sep. 2017. https://doi.org/10.4225/03/59b9bb35e371.

7. Frlani, F., Parisse, P. Sacco On the formation and stability of chitosan/hyaluronan-based complex coacervations. Molecules.2020; 25(5). 1-11. https://doi.org/10.3390/molecules25051071.

8. De la Paz N., Fernandez M., Lopez O. et al. Spray drying of chitosan acid salts: process development, scaling up and physicochemical material characterization. Marine Drugs.2021; 19(6). 1-16. https://doi.org/10.3390/md19060329

9. Sarwar A., Katas H., Zin N.M. Antibacterial effects of chitosan-tripolyphosohate nanoparticles: impact of particle size molecular weight. Journal of nanoparticle research.2014; 16(7). 1-14. https://doi.org/10.1007/s11051-014-2517-9.

10. Камская В.Е. Хитозан: структура, свойства и использование. Научное обозрение. Биологические науки. 2017; 6: 36-42.

11. Jozwiak T., Filipkowska U., Szymczyk P. et al. Effect of ionic and covalent crosslinking agents on properties of chitosan beads and sorption effectiveness of Reactive Black 5 dye. Reactive and Functional Polymers.2017; 144: 58-74. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2017.03.007

12. Касаткина М.А. Получение биологически активных пленочных материалов на основе хитозана, модифицированных полифосфатом. Химико-фармацевтический журнал.2016; 50(4): 32-39.

13. Berger J., Reist M., Mayer J.M. et al. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications. European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics.2004; 57(1): 19-34. https://doi.org/10.1016/s0939-6411(03)00161-9

14. Hu H., Xin J.H., Hu H. et al. Glutaraldehyde-chitosan and poly (vinyl alcohol) blends, and fluorescence of their nano-silica composite films. Carbohydrate Polymers.2013; 91(1): 305-313. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2012.08.038

15. Islam N., Dmour I., Taha M. Degradability of chitosan micro/nanoparticles for pulmonary drug delivery. Heliyon.2019; 5: 1-9. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01684

16. Fen Y.W., Mat Yunus W.M., Moksin M.M. et al. Optical properties of crosslinked chitosan thin film with glutaraldehyde using surface plasmon resonance technique. American Journal of Engineering and Applied Sciences.2011; 4(1): 61-65. https://doi.org/10.3844/ajeassp.2011.61.65

17. Ramachandran S., Nandhakumar S., Dhanaraju M. Formulation and characterization of glutaraldehyde cross-linked chitosan biodegradable microspheres loaded with famotidine. Tropical Journal of Pharmaceutical Research.2011; 10(3): 310-316. https://doi.org/10.4314/tjpr.v10i3.13

18. Faghmous N., Bouzid D., Boumaza M. et al. Optimization of chitosan-coated W/O/W multiple emulsion stabilized with span 80 and tween 80 using Box-Behnken design. Journal of dispersion science and technology.2020; 1-13. https://doi.org/10.1080/01932691.2020.1774387

19. Langaroudi N.F., Kazemi N.M. Preparation and characterization of O/W nanoemulsion with Mint essential oil and Parsley aqueous extract and the presence effect of chitosan. Nanomedicine Research Journal.2019; 4(1): 48-55. https://doi.org/10.22034/nmrj.2019.01.008

20. Li B., Shan C.-L., Zhou Q. et al. Synthesis, characterization, and antibacterial activity of cross-linked chitosan-glutaraldehyde. Marine Drugs.2013; 11(5): 1534-1552. https://doi.org/10.3390/md11051534

21. Banerjee T., Mitra S., Singh A.K. et al. Preparation, characterization and biodistribution of ultrafine chitosan nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics.2002; 24(1-2): 93-105. https://doi.org/10.1016/s0378-5173(02)00267-3

22. Grumezescu A.M., Andronescu E., Holban A.M. et al. Water dispersible cross-linked magnetic chitosan beads for increasing the antimicrobial efficiency of aminoglycoside antibiotics. International Journal of Pharmaceutics.2013; 454(1): 233-240. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.06.054

23. Sethi A., Ahmad M., Huma T. et al. Pharmacokinetic variables of medium weight cross linked chitosan nanoparticles to enhance the bioavailability of 5-flourouracil and reduce the acute oral toxicity. Drug Delivery.2021; 28(1): 1569-1584. https://doi.org/10.1080/10717544.2021.1944398

24. Nayak U.Y., Gopal S., Mutaik S. et al. Glutaraldehyde cross-linked chitosan microspheres for controlled delivery of Zidovudine. Journal of Microencapsulation.2009; 26(3): 214-222. https://doi.org/10.1080/02652040802246325

25. Pandey R., Khuller G.K. Nanoparticles-based oral drug delivery system for an injectable antibiotic - streptomycin. Chemotheraphy.2007; 53: 437-441. https://doi.org/10.1159/000110009

26. Denkbas E.B., Seyyal M., Piskin E. 5-Fluorouracil loaded chitosan microspheres for chemoembolization. Journal of Microencapsulation.1998; 16(6): 741-749. https://doi.org/10.1080/026520499288681

27. Jameela S. R., Jayakrishnan A. Glutaraldehyde cross-linked chitosan microspheres as a long-acting biodegradable drug delivery vehicle: studies on the in vitro release of mitoxantrone and in vivo degradation of microspheres in rat muscle. Biomatherials.1995; 16(10): 769-775. https://doi.org/10.1016/0142-9612(95)99639-4