Сравнительное изучение токсического профиля ингибиторов тирозинокиназ и традиционных противоопухолевых препаратов в эксперименте Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Сравнительное изучение токсического профиля ингибиторов тирозинокиназ и традиционных противоопухолевых препаратов в эксперименте

Саватеева-Любимова Т.Н., Сивак К.В., Александров А.Г., Стосман К.И., Казакова С.Б.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Резюме
Поражения печени, нефротоксичность, угнетение кроветворения являются наиболее тяжелыми осложнениями традиционной противоопухолевой терапии, что обусловило необходимость разработки препаратов, селективно воздействующих на конкретные молекулярные мишени в злокачественных клетках. Ранняя идентификация биомаркеров различных видов токсичности при применении инновационных противоопухолевых средств может способствовать своевременному выявлению и коррекции побочных эффектов. В ходе экспериментального исследования изучен токсический профиль иматиниба и гефитиниба в сравнении с циклофосфамидом и метотрексатом при внутрижелудочном введении в течение 14 дней в дозах, эквивалентных для взрослого человека одной терапевтической и превышающей ее в 10 раз, с учетом коэффициентов переноса доз на грызунов. Полученные результаты продемонстрировали, что иматиниб вызвал дозозависимое повышение активности ферментов цитолиза гепатоцитов, лимфопению и тромбоцитопению, в отличие от гефитиниба, обусловившего невыраженные нарушения со стороны печени и системы крови только при применении в дозе, превышающей терапевтическую в 10 раз. При применении циклофосфамида наблюдался наиболее широкий спектр побочных эффектов, включающий показатели гепато-, нефро- и гематотоксичности. Профиль токсичности метотрексата включал показатели гепато- и гематотоксичности.

Ключевые слова
иматиниб; гефитиниб; циклофосфамид; метотрексат; токсичность; крысы

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1.Гарин А.М., Базин И.С. Краткая история лекарственной терапии опухолей. Пока это третий метод лечения рака. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2013; 3: 8-13.

2. Давыдов М.И. Рациональная фармакотерапия в онкологии / под ред. М.И. Давыдова, В.А. Горбуновой. М.: Литтерра; 2017. URL: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785423502447.html (дата обращения: 21.02.2023).

3. Falzone L., Salomone S., Libre M. Evolution of cancer pharmacological treatments at the turn of the third millennium. Front. Pharmacol., Sec. Experimental Pharmacology and Drug Discovery. 2018;9:1-26. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01300.

4. Puyo S., Montaudon D., Pourquie P. From old alkylating agents to new minor groove binders. Crit Rev OncolHematol. 2014;89(1):43-61. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.006.

5. Peters G.J., van der Wilt C.L., van Moorsel C.J. et al. Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites. PharmacolTher. 2000;87(2-3):227-53. https://doi: 10.1016/s0163-7258(00)00086-3.

6. Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2018; 8 (3, спецвыпуск 2): 521-530.

7. Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2018; 8 (3, спецвыпуск 2): 531-544.

8. Валиев Т.Т., Коркина Ю.С. Ифосфамид/циклофосфамид-индуцированная метгемоглобинемия при лечении гемобластозов у детей. Современная онкология. 2020; 22 (4): 139-142. https://doi:10.26442/18151434.2020.4.200481

9. Hojjat-Farsangi M. Small-molecule inhibitor the receptor tyrosinekinases: promise therapies. Int. J. Mol Sci. 2014;15(8):13768-801. https://doi: 10.3390/ijms150813768.

10. Tsimberidou A.M. Targeted therapy in cancer. Cancer ChemotherPharmacol. 2015; 76:1113-1132.https://doi.org/10.1007/s00280-015-2861-1.

11. Ayoub N.M. Editorial: novel combination therapies for the treatment of solid cancers. Front Oncol. 2021;18;11:708943. https://doi: 10.3389/fonc.2021.708943.

12. Tan A.C., Bagley S.J., Wen P.Y., et al. Systematic review of combinations of targeted or immunotherapy in advanced solid tumors. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021;9:e002459. https://doi:10.1136/ jitc-2021-002459.

13. Zubair T., Bandyopadhyay D. Small molecule EGFR Inhibitors as anti-cancer agents: discovery, mechanisms of action, and opportunities. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(3): 2651. https://doi.org/10.3390/ijms24032651.

14. Wu P., Clausen M.H., Nielsen T.E. Allosteric small-molecule kinase inhibitors. Pharmacol Ther. 2015;156:59-68. https://doi.org/10.1016/j. pharmthera.2015.10.002.

15. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К.; 2012.

16. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. Москва: Практическая медицина; 2014.

17. Emadi A., Jones R.J., Brodsky R.A. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nat Rev ClinOncol. 2009; 6(11):638-47. https://doi:10.1038/nrcclinonc. 2009.146.

18. Chakraborty P., Roy S.S., Basu A., Bhattacharya S. Sensitization of cancer cells to cyclophosphamide therapy by an organoselenium compound through ROS-mediared apoptosis. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016; 84:1992-1999.

htpps://doi.org/10.1016/j.biopha.2016.11.006.

19. Shi H., Hou B., Li H., et al. Cyclophosphamide induced thhhheferroptosis of tumor cells through heme oxygenase-1. Front. Pharmacol. 2022; 13. htpps://doi.org/10.3389/ fpharm.2022.839464.

20. Tiwari M. Antimetabolites: established cancer therapy. J. Cancer. Res. Ther. 2012;8(4):510-519. https://doi.org/10.4103/0973-1482.106526.

21. Фролов Б.А., Калинина О.В., Кириллова А.В., Штиль А.А. Преодоление гепатотоксичности метотрексата: роль тритерпеноидов. Клиническая онкогематология. 2013; 6(1):1-12.

22. Demirci T., Gedicli S., Ozturk N., Celep N.A. The protective effect of N-acetylcysteine against methotrexate-induced hepatotoxicity in rats. EJMI. 2019; 3 (3): 219-226. https://doi: 10.14744/edjmi.2019.42299.

23. Rossari F., Minutolo F., Orciuolo E. Past, present, and future of BcrAbl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. J. Hematol. Oncol. 2018;11(1):84. https://doi.org/10.1186/s13045-018- 0624-2.

24. Loren C.P., Aslan J.E., Rigg R.A. et al. The BCR-ABL inhibitor ponatinib inhibits platelet immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) signaling, platelet activation and aggregate formation under shear. ThrombRes. 2015;135(1):155-160. https://doi: 10.1016/j.thromres.2014.11.009.

25. Lemmon M.A., Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2010;141(7):1117-1134. https://doi: 10.1016/j.cell.2010.06.011

26. Sudhesh Dev S., Zainal Abidin S.A., Farghadani R. et al. Receptor tyrosine kinases and their signaling pathways as therapeutic targets of curcumin in cancer. Front. Pharmacol. 2021;12:772510. https://doi: 10.3389/fphar.2021.772510.

27. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-884. https://doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

28. Drullion C., Trégoat C., Lagarde V. et al. Apoptosis and autophagy have opposite roles on imatinib-induced K562 leukemia cell senescence. Cell Death Dis. 2012;3(8):e373. https://doi: 10.1038/cddis.2012.111.

29. Zhao Z.Q., Yu Z.Y., Li J., Ouyang X.N. Gefitinib induces lung cancer cell autophagy and apoptosis via blockade of the PI3K/AKT/mTOR pathway. Oncol Lett. 2016;12(1):63-68. https://doi: 10.3892/ol.2016.4606.

30. Gajski G., Gerić M., Domijan A-M. et al. Evaluation of oxidative stress responses in human circulating blood cells after imatinibmesylate treatment - Implications to its mechanism of action. Saudi Pharm. J. 2019;8:1216-1221. https:// doi: 10.1016/j.jsps.2019.10.005