Поиск циклических пептидных лигандов периферических н-холинорецепторов при помощи методов хемоинформатики Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Поиск циклических пептидных лигандов периферических н-холинорецепторов при помощи методов хемоинформатики

Иванов И.М., Орлова А.Б., Неешпапа А.Д., Никифоров А.С., Чепур С.В.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации

Резюме
Н-холинорецептор мышечного типа представляет собой важную биологическую мишень при разработке терапевтических средств, в частности для лечения миастении и восстановления нервно-мышечного блока после применения миорелаксантов. С использованием модели Н-холинорецептора Torpedo marmorata проведен виртуальный скрининг библиотек циклических пептидов длиной до 8 аминокислот, содержащих одну SS-связь. Отобраны 7 образцов с предсказанными свойствами лигандов ортостерического сайта связывания ацетилхолина периферических Н-холинорецепторов с высокими показателями соответствия референтным соединениям по паттерну взаимодействия с мишенью. Среди синтезированных твердофазным методом образцов на модели экспериментальной миастении у крыс наибольшее лечебное действие отмечали у образца GRCWRCYW по критериям удержания животных на перевернутой решетке и по продолжительности бега на третбане.

Ключевые слова
миастения, Н-холинорецептор, пептиды, твердофазный синтез, молекулярный докинг, хемоинформатика.

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Iturriaga-Vásquez P., Alzate-Morales J., Bermudez I., et al. Multiple binding sites in the nicotinic acetylcholine receptors: An opportunity for polypharmacolgy. Pharmacological Research. 2015; 101: 9-17.

2. Jaghoori M.M., Bleijlevens B., Olabarriaga S. D. 1001 Ways to run AutoDock Vina for virtual screening. Journal of computer-aided molecular design. 2016; 30(3): 237-249.

3. Karlin A., Akabas M.H. Toward a structural basis for the function of nicotinic acetylcholine receptors and their cousins. Neuron. 1995; 15(6): 1231-1244.

4. Dennis M., Giraudat J., Kotzyba-Hibert F, et al. Amino acids of the Torpedo marmorata acetylcholine receptor. alpha. subunit labeled by a photoaffinity ligand for the acetylcholine binding site. Biochemistry.1988; 27(7): 2346-2357.

5. Abramson S.N., Li Y., Culver P., Taylor P. An analog of lophotoxin reacts covalently with Tyr190 in the α-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor. Journal of Biological Chemistry. 1989; 264(21): 12666-12672.

6. Galzi J.L., Revah F., Black D.,. et al. Identification of a novel amino acid alpha-tyrosine 93 within the cholinergic ligands-binding sites of the acetylcholine receptor by photoaffinity labeling. Additional evidence for a three-loop model of the cholinergic ligands-binding sites. Journal of Biological Chemistry. 1990; 265(18): 10430-10437.

7. Cohen J.B., Sharp S.D., Liu W.S. Structure of the agonist-binding site of the nicotinic acetylcholine receptor.[3H] acetylcholine mustard identifies residues in the cation-binding subsite. Journal of Biological Chemistry. 1991; 266(34): 23354-23364.

8. Middleton R.E., Cohen J.B. Mapping of the acetylcholine binding site of the nicotinic acetylcholine receptor:[3H] nicotine as an agonist photoaffinity label. Biochemistry. 1991; 30(28): 6987-6997.

9. Purohit P., Auerbach A. Glycine hinges with opposing actions at the acetylcholine receptor-channel transmitter binding site. Molecular pharmacology. 2011; 79(3): 351-359.

10. Sullivan D.A., Cohen J.B. Mapping the agonist binding site of the nicotinic acetylcholine receptor: orientation requirements for activation by covalent agonist. Journal of Biological Chemistry. 2000; 275(17): 12651-12660.

11. Mallipeddi P.L., Pedersen S.E., Briggs J.M. Interactions of acetylcholine binding site residues contributing to nicotinic acetylcholine receptor gating: Role of residues Y93, Y190, K145 and D200. Journal of Molecular Graphics and Modelling. 2013; 44: 145-154.

12. Luttmann E., Ludwig J., Höffle‐Maas A., et al. Structural model for the binding sites of allosterically potentiating ligands on nicotinic acetylcholine receptors. ChemMedChem: Chemistry Enabling Drug Discovery. 2009; 4(11): 1874-1882.

13. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ ? 2022612627 Российская Федерация. Программа для создания конфигурационного файла для проведения молекулярного докинга в программах на основе Autodock Vina: 2022612269: заявл. 18.02.2022: опубл. 28.02.2022 / Верещагин В. В., Иванов И. М., Никифоров А. С., Голосов Р. Д. / Заявитель ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации.

14. Salentin S., Schreiber S., Haupt V.J., et al. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucleic acids research. 2015; 43(W1): W443-W447.

15. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of computational chemistry. 2009; 30(16): 2785-2791.

16. Duffy F.J., Verniere M., Devocelle M., et al. CycloPs: generating virtual libraries of cyclized and constrained peptides including nonnatural amino acids. Journal of chemical information and modeling. 2011; 51(4): 829-836.

17. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry. 2010; 31(2): 455-461.