Эффективность первой линии химиоиммунотерапии флударабином, циклофосфамидом, ритуксимабом (fcr) у больных хроническим лимфолейкозом в реальной клинической практике. Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Эффективность первой линии химиоиммунотерапии флударабином, циклофосфамидом, ритуксимабом (fcr) у больных хроническим лимфолейкозом в реальной клинической практике.

Катаева Е.В., Клинушкина Е.Ф., Голенков А.К., Чуксина Ю.Ю., Митина Т.А., Захаров С.Г., Трифонова Е.В., Черных Ю.Б., Высоцкая Л.Л., Белоусов К.А., Варданян Р.В., Харасова З. М., Богинская Е.С.

ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского

Резюме
Цель исследования - изучение клинической эффективности лечения программой FCR в первой линии у больных ХЛЛ в условиях клинической модели, интегрированной в реальную практику. Материалы и методы. В исследование включено 108 больных с впервые выявленным СD20-позитивным ХЛЛ с показаниями для лечения. Стадию болезни оценивали согласно классификации Rai, функциональное состояние определяли по шкале ECOG, коморбидность - по шкале SIRS-G. Делецию 17р13/ТР53 выявляли методом FISH, мутационный статус VH генов Ig исследовали методом ПЦР. Программа FCR состояла из 6 стандартных курсов, проведенных за более длительное время, что пролонгировало индукционный период и уменьшало его плотность. Оценку минимальной остаточной болезни (МОБ) осуществляли по международному стандартизованному протоколу (Rawstron, 2007) методом 4-х цветной проточной цитофлуориметрии. После индукции FCR части пациентов проводилось поддерживающее лечение Ритуксимабом в течение 2-х лет, результаты сравнивались с группой больных без поддерживающей терапии. Главными контрольными точками анализа были ВБП и ОВ. ОВ оценивали по принципу intent-to-treat. Результаты. Эффективность лечения оценивали по международным критериям 2008г. Общее число ответивших больных составило 92,6%, полная ремиссия (ПР) выявлена у 53,9%. Неопределяемая МОБ (НМОБ) (содержание остаточного клона В-ХЛЛ менее 0,01%) достигнута по данным периферической крови у 52,8%, по данным костного мозга - у 39,3% больных. Ме наблюдения за больными, получившими FCR-индукцию составила 51 мес (8-150). Ме ВБП от начала FCR-индукции составила 42 мес. ВБП была продолжительнее у больных, достигших ПР (p=0,0001), при коморбидности пациентов ниже 5 баллов (p=0,02) и при достижении НМОБ (р=0,002). Не влияли на длительность ВБП снижение плотности лечения, поддерживающая терапия Ритуксимабом. ОВ от начала FCR-индукции при Ме наблюдения 150 мес составила 120 мес у 60% больных. Заключение. Исследование показало, что снижение плотности индукции FCR-программы в условиях реальной клинической практики у больных ХЛЛ сопровождалось высокими показателями эффективности и не приводило к значимому снижению ВБП по сравнению с пациентами, получившими стандартную программу.

Ключевые слова
хронический лимфолейкоз, химиоиммунотерапия, FCR, иммунофенотипическое исследование, минимальная остаточная болезнь, реальная практика

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Rai KR, Peterson BZ, Applebaum F et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N.Engle. J.Med 2000,343: 1750-57.

2. Бессмельцев С.С. Флударабин в терапии больных хроническим лимфолейкозом. Медицина 2006 (4): 92-101

3. Hallek M, Fisher K, Fingerle-Rowson Y et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia a randomized open-label:phase 3 trial. Lancet 2010, 376 (9747): 1164-1174.

4. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, Goede V, Herling CD, Cramer P, Langerbeins P, von Tresckow J, Engelke A, Maurer C, Kovacs G, Herling M, Tausch E, Kreuzer KA, Eichhorst B, Böttcher S, Seymour JF, Ghia P, Marlton P, Kneba M, Wendtner CM, Döhner H, Stilgenbauer S, Hallek M.Fischer K, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016; 127 (2): 208-15.

5. Shanafelt T.D. Wang X.V, Kay N.E. et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphоcytic leukemia. N Engl J Med. 2019; Aug 1; 381 (5): 432-443.

6. Woyach J.A, Ruppert AS, Heerema NA et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with antreated CLL. N. Engl J Med. 2018,379(26)2517-25.

7. Seymour j.F, Kippsi j, Eichhorst B et al. Venetoklax, rituximab in relapsed or refractory Chronic Lymphocytic leukemia. N. Engle j Med 2018,378 (12); 1107-1120.

8. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine and rituximab for preriously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, dauble-blind, phase 3 study. Lancet oncol 2016,17(2) 200-211.

9. Zelenetz AD, Barrientos jC, Brow JR et al. Idelaliseb or placelo in combination with bendamustine and rituximab in patients with relapsed or cefractory chronic lymphocytic leukemia: interim zesicts from phase randomised, dencle-blind, phlacebo-centrolledtial Zancet uncol. 2017,18 (3) 297-311.

10. Firstenam M, Hallen M, Eichhorst B. Sequentral and combination treatments with novel agents in chronic lymphocytic leukemia. Hematologica 2019 104 (II): 2144-2154.

11. Sylvan SE, Asklid A, Johansson H et al. First-line therapy in chronic lymphocytic leukemia a Swedish nation-wide real- world study on 1053 consecutive patients treated between 2007 and 2013. Haematologica 2019; 104(4):797-804 https://doi.org/10.3324/haematol.2018.200204

12. Клинические рекомендации. Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ :.2020 // ID:134/1 http://cr.rosminzdrav.ru/schema/134

13. Голенков А.К., Бессмельцев С.С. Концепция клинических исследований, интегрированных в реальную клиническую практику. Вестник гематологии 2020 XVI 1 стр 6-14

14. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute -Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 5446-56.

15. Hallek M, Cheson BD, Catovsky Detal. IWCLL guidelines for diagnosis, indication for treatment, response assessment, and supportive management of all. Blood.2018;131 (25):2745-2760

16. De Groot V, Beekerman H, Lankhorst G. How to measure comorbidity: a critical review of available methods. J Clin Epidemiol. 2003, v 56, N3, p 221-229.

17. Rawstron, A.C., et al., International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K, 2007. 21(5): p. 956-64.]

18. Loken MR, Chu SC, Fritschle W, Kalnoski M., Wells DA. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin. Cytom. 2008; 76B: 27-36

19. Del Giudice I., Raponi S., Della Starza I., De Propris M.S., Cavalli M., De Novi L. A., Cappelli L.V., Ilari C., Cafforio L., Guarini A. and Foà R. Minimal Residual Disease in Chronic Lymphocytic Leukemia: A New Goal? Frontiers in Oncology | www.frontiersin.org August 2019, Vol. 9, Article 689 P. 1-15 doi: 10.3389/fonc.2019.00689

20. Garcia-Marco J. A., Jimenez J. L., Recasens V., Zarzoso M. F., et all. High prognostic value of measurable residual disease detection by flow cytometry in chronic lymphocytic leukemia patients treated with front-line fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab, followed by three years of rituximab maintenance. Haematologica, 2019, 104 (11): 2249-2257; doi:10.3324/haematol.2018.204891

21. Rasi S, Monti S, Spina V, Foa R, Gaidano G, Rossi D. Analysis of NOTCH1 mutations in monoclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica 2012; 97(1): 153-154

22. Rossi D, Bruscaggin A, SpinaV, Rasi S, Khiabanian H, Messina M et al. Mutations of the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocitic leukemia: association with progression and fludarabine-refractoriness. Blood. 2011; 118: 6904-08.

23. Bouvet E., Borel C., Obéric L., Compaci G., Cazin B., Michallet A.-S., Laurent G., and Ysebaert L. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia Haematologica, 2013: 98 (1) P. 65-70 doi:10.3324/haematol.2012.070755

24. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Longterm remissions after FCR chemoimmunotherapy

in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-215.

25. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission

after first-line fludarabine-cyclophosphamide- rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921-1924.

26. Сорокина Т.В., Горячева С.Р., Спирина В.А., Аль-Ради Л.С., Обухова Т.Н., Бидерман Б.В., Моисеева Т.Н.Медицинский совет. 2017, ?6,с. 132-38.

27. Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А., Емелина Е.И. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017, том 10, ?3,с. 271-81.

28. Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018, том 11, ?1,с. 42-49.

29. Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression free and overall survival in chronic lymphоcytic

leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980-988.