БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства»


Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314


Клиническая медицина » Терапия • Клиническая токсикология

Том: 4
Статья: « 119 »
Страницы:. 188-284
Опубликована в журнале: 2003 г.

English version

Основы токсикологии

Куценко С. А.


Резюме



Ключевые слова




ОГЛАВЛЕНИЕ


Аннотация

ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА

Раздел 1. Введение

Глава 1.1. Предмет и задачи токсикологии
1. Предмет изучения
1.1. Попытка определения
1.2. Токсичность
1.3. Токсический процесс
1.3.1. Формы проявления токсического процесса на разных уровнях организации жизни
1.3.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма
1.3.2.1. Интоксикация
1.3.2.2. Другие формы токсического процесса
2. Цель и задачи токсикологии
3. Структура токсикологии


Глава 1.2. Токсикант (яд)
1. Общая характеристика токсикантов
2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов
2.1. Токсиканты биологического происхождения
2.1.1. Бактериальные токсины
2.1.2. Микотоксины
2.1.3. Токсины высших растений
2.1.4. Токсины животных (зоотоксины)
2.2. Неорганические соединения естественного происхождения
2.3. Органические соединения естественного происхождения
2.4. Синтетические токсиканты
2.4.1. Пестициды
2.4.2. Органические растворители
2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика
2.4.4. Боевые отравляющие вещества (БОВ)


Глава 1.3. Биосистемы - мишени действия токсикантов
1. Уровни организации материи. Особенности взаимодействия ксенобиотиков с биосистемами
2. Термодинамика биосистем. Термодинамические аспекты токсичности
3. Фундаментальные свойства живых систем. Токсиканты, как модуляторы фундаментальных свойств живых систем
4. Степени свободы токсического воздействия


Глава 1.4. Свойства токсиканта, определяющие его токсичность
1. Размеры молекулы
2. Геометрия молекулы токсиканта
3. Физико-химические свойства вещества
4. Стабильность в среде
5. Химические свойства.
5.1. Типы химических связей, образующихся между токсикантом и структурой-мишенью.



Раздел 2. Токсикодинамика


Глава 2.1. Механизмы токсического действия
1. Определение понятия "рецептор" в токсикологии
2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток
3.1. Взаимодействие токсикантов с белками.
3.1.1. Энзимы
3.1.1.1. Усиление каталитической активности
3.1.1.2. Угнетение каталитической активности
3.1.1.3. Биологические последствия действия токсикантов на энзимы
3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами.
3.4. Взаимодействие токсиканта с селективными рецепторами
3.4.1. Селективные рецепторы клеточных мембран
4. Локализация рецепторов
5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта
6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта с рецепторами


Глава 2.2. Механизмы цитотоксичности
1. Нарушение процессов биоэнергетики
1.1. Системы энергообеспечения клетки
1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки
2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция
2.1. Повреждение цитоскелета
2.2. Активация фосфолипаз
2.3. Активация протеаз
2.4. Активация эндонуклеаз
3. Активация свободно-радикальных процессов в клетке
3.1. Сущность явления
3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты
3.3. Механизмы активации ксенобиотиков и образование свободных радикалов
3.4. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке
4. Повреждение мембранных структур
4.1. Основные свойства и функции биологических мембран
4.2. Действие токсикантов на мембраны
4.2.1. Прямое действие на мембраны
4.2.2. Активация перекисного окисления липидов
4.2.3. Активация фосфолипаз
4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны
5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления.
5.1. Синтез ДНК. Репликация
5.2. Синтез РНК. Транскрипция
5.3. Синтез белков. Трансляция
5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка


Глава 2.3. Действие токсикантов на биологические механизмы регуляции клеточной активности
1. Прямое межклеточное взаимодействие
2. Механизмы гуморальной регуляции
3. Механизмы нервной регуляции
4. Особенности токсического повреждения механизмов регуляции клеточной активности
4.1. Изменение числа рецепторов, вызываемое действием ксенобиотиков
4.1.1. Уменьшение количества рецепторов при воздействии токсикантов
4.1.2. Увеличение числа мембраносвязанных рецепторов при воздействии токсикантов
4.2. Десенсибилизация рецепторов


Раздел 3. Токсикометрия


Глава 3.1. Зависимость "доза-эффект" в токсикологии.
1. Общие замечания
2. Зависимость "доза-эффект" на клеточном уровне
2.1. Предварительные замечания
2.2. Основные понятия
2.3. Афинность
2.3.1. Описание взаимодействия "токсикант-рецептор" в соответствии с законом действующих масс
2.3.2. Более сложные оккупационные модели взаимодействия "токсикант-рецептор"
2.4. Эффективность
2.4.1. Оккупационные теории
2.4.2. Теория "скорости взаимодействия"
2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора
3. Зависимость "доза-эффект" на уровне целостной системы
3.1. Предварительные замечания
3.2. Кривая "доза-эффект"
3.2.1. Среднеэффективная доза (ЕД50)
3.2.2. Относительная активность
3.2.3. Крутизна кривой зависимости "доза-эффект"
3.3. Биологическая изменчивость
3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект
3.4.1. Параллельный сдвиг кривой "доза-эффект"
3.4.2. Снижение максимальных значений кривой "доза-эффект"
3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений
3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса "агонист-рецептор"
4. Зависимость "доза-эффект" в группе
4.1. Зависимость "доза-эффект" для одного токсиканта
4.1.1. Анализ зависимости "доза-эффект" методом формирования подгрупп
4.1.2. Анализ зависимости "доза-эффект" без формирования подгрупп
4.1.3. Зависимость "доза-эффект" по показателю летальность
4.1.3.1. Общие представления
4.1.3.2. Интерпретация и практическое использование результатов
4.1.4. Определение безопасных доз действия токсикантов
4.2. Зависимость "доза-эффект" при комбинированном действии нескольких веществ


Глава 3.2. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии
1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований
2. Основные показатели, используемые при организации эпидемиологических исследований
2.1. Классификация показателей
2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции
3. Замысел эпидемиологического исследования
3.1. Метод регистрации серии событий
3.2. Исследование типа "случай-контроль" (болезнь - контроль)
3.3. Метод когортных исследований
3.4. Метод "поперечного среза"
3.5. Другие методы
4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов)


Глава 3.3. Оценка риска действия токсиканта
1. Исторические аспекты
2. Что такое оценка риска?
3. Процесс оценки риска
3.1. Идентификация опасности
3.2. Оценка токсичности
3.3. Оценка воздействия
3.4. Характеристика риска
4. Недостатки методологии оценки риска
4.1. Экстраполяция данных
4.2. Неадекватные исследования
4.3. Различные методики оценки
4.4. Различия в механизмах токсического действия
4.5 Популяционные различия
4.6. Неопределенность при оценке воздействия
4.7. Неопределенность, связанная с комбинированным действием токсикантов


Раздел 4. Токсикокинетика

Глава 4.1. Общие закономерности токсикокинетики
1. Растворение и конвекция
2. Диффузия в физиологической среде
2.1. Проникновение веществ через биологические мембраны
2.2. Диффузия веществ через липидный бислой
2.3. Диффузия через поры
2.4. Межклеточный транспорт химических веществ
2.5. Диффузия растворенных газов
3. Осмос
4. Фильтрация
4.1. Капиллярная фильтрация
5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры
5.1. Активный транспорт
5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия
5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул
5.4. Взаимодействие процессов активного и пассивного транспорта


Глава 4.2. Резорбция
1.1. Факторы, влияющие на резорбцию
2. Резорбция через кожу
2.1. Способы резорбции
2.2. Факторы, влияющие на скорость резорбции
2.2.1. Площадь и область резорбции
2.2.2. Кровоснабжение
2.2.3. Свойства действующих веществ
2.3.4. Экзогенные факторы
3. Резорбция через слизистые оболочки
3.1. Резорбция в ротовой полости
3.2. Резорбция в желудке
3.2.1. Растворимость в жирах и рН
3.2.2. Растворимость в воде
3.2.3. Содержимое желудка
3.3. Резорбция в кишечнике
3.3.1. Значение рКа
3.3.2. Коэффициент распределения в системе масло/вода
3.3.3. Размеры молекулы
3.3.4. Заряд молекулы
3.3.5. Отдел кишечника
3.3.6. Кровоснабжение
3.3.7. Содержимое кишечника
3.4. Резорбция в легких
3.4.1. Резорбция газов
3.4.1.1. Вентиляция легких
3.4.1.2. Поступление в кровь
3.4.1.3. Переход газов в ткани
3.4.2. Резорбция аэрозолей
3.5. Резорбция слизистыми глаз
4. Резорбция из тканей
4.1. Свойства тканей
4.1.1. Стенка капилляра
4.1.2. Капиллярная и лимфатическая система
4.1.3. Кровоснабжение
4.2. Свойства токсиканта
5. Квота резорбции


Глава 4.3. Распределение
1. Принципы распределения
1.1. Проникновение через стенку капилляра
1.2. Значение особенностей кровоснабжения
1.3. Проникновение через клеточную мембрану
1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
2. Объем распределения
3. Связывание с белками крови
3.1. Белки плазмы крови
3.2. Характеристики связывания различных ксенобиотиков
3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови
4. Связывание клетками крови
5. Проникновение ксенобиотиков в ЦНС
5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры.
5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров
6. Гематоофтальмический барьер
7. Проникновение ксенобиотиков в печень
7.1. Сосудистое русло
7.2. Активный транспорт
7.3. Мембранная диффузия
7.4. Фагоцитоз
8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы
9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту
9.1. Плацентарный барьер
9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода
10. Депонирование
10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах
10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика


Глава 4.4. Метаболизм ксенобиотиков
1. Концепция l и ll фазы метаболизма ксенобиотиков
2. Локализация процесса биотрансформации
3. Первая фаза метаболизма
3.1. Окислительно-восстановительные превращения
3.1.1. Оксидазы смешанной функции
3.1.2. Простогландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы
3.1.3. Дегидрогеназы
3.1.4. Флавопротеинредуктазы
3.1.5. Восстановление
3.2. Гидролитические превращения
3.2.1. Расщепление эфиров
3.2.2. Расщепление амидов кислот
3.2.3. Эпоксидгидролазы
3.2.4. Другие гидролазы
4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация
4.1. Ацетилирование
4.2. Другие реакции ацилирования
4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
4.4. Конъюгация с сульфатом
4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином
4.6. Метилирование
5. Энзимы кишечной флоры
6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков
6.1. Генетические факторы
6.2. Пол и возраст
6.3. Влияние химических веществ
6.3.1. Индукция энзимов
6.3.1.1. Индукторы монооксигеназ
6.3.1.2. Механизмы индукции
6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков
6.3.2. Угнетение активности энзимов
6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция
7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса


Глава 4.5. Выведение ксенобиотиков из организма
1. Выделение через легкие
2. Почечная экскреция
2.1. Фильтрация
2.2. Канальцевая реабсорбция
2.3. Канальцевая секреция
2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции
3. Выделение печенью
4. Выделение через кишечник
5. Другие пути выведения



Глава 4.6. Количественные характеристики токсикокинетики
1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации
2. Объем распределения.
3. Клиаренс
4. Биодоступность
5. Соотношение между значениями клиаренса, объема распределения и времени полувыведения вещества
6. Компартменты
6.1. Однокомпартментная модель
6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении
6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения
6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места введения
6.2. Многокомпартментные модели
6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы
6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации
7. Физиологические токсикокинетические модели


Раздел 5. Факторы, влияющие на токсичность


Глава 5.1. Особенности биосистем и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам
1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов
1.1. Межвидовые различия
1.1.1. Особенности токсикокинетики
1.1.1.1. Резорбция
1.1.1.2. Распределение
1.1.1.3. Биотрансформация
1.1.1.4. Экскреция
1.1.2. Особенности токсикодинамики
1.1.2.1. Связывание с рецептором
1.1.2.2. Эффекторные реакции
1.2. Внутривидовые различия
1.2.1. Генетические особенности личности
1.2.2. Различия, связанные с полом
2. Необусловленные генетически особенности реакции организма на действие токсикантов
2.1. Возрастные различия
2.2. Влияние массы тела
2.3. Влияние беременности


Глава 5.2. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность
1. Питание
2. Условия содержания экспериментальных животных
3. Содержание в стерильных условиях
4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам
4.1. Циркадные ритмы
4.2. Годичные ритмы
5. Температура окружающего воздуха
6. Влажность воздуха


Глава 5.3. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсиканта
1. Толерантность
1.1. Виды толерантности
1.2. Некоторые механизмы толерантности
1.2.1. Ослабление резорбции
1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков
1.2.3. Усиление экскреции.
1.2.4. Изменение распределения
1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем
1.2.6. Индукция веществ-антагонистов
1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов
1.3. Тахифилаксия
1.4. Хроническая форма толерантности
1.5. Биологическое значение толерантности
2. Химическая зависимость
2.1. Психическая зависимость
2.2. Физическая зависимость
2.3. Механизм химической зависимости
3. Привыкание
4. Хроническое отравление


Глава 5.4. Коергизм ксенобиотиков
1. Механизмы коергизма
1.1. Взаимодействие в период аппликации
1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма.
1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции
1.2.2. Коергизм веществ в процессе распределения
1.2.2.1. Модификация связывания белками плазмы крови
1.2.2.2. Изменение свойств тканей
1.2.2.3. Мобилизация биологически активных веществ
1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации
1.2.3.1. Угнетение активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
1.2.3.2. Повреждение органов и тканей, метаболизирующих ксенобиотики
1.2.3.3. Индукция энзимов, метаболизирующих ксенобиотики
1.2.3. Коергизм веществ при их выведении
1.2.3.1. Выведение через почки
1.2.3.1.1. Канальцевая реабсорбция
1.2.3.1.2. Канальцевая секреция
1.2.3.2. Печеночная экскреция
1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма
1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов
1.3.1.1. Конкуренция за рецепторы одного типа
1.3.1.2. Коергизм при действии ксенобиотиков на разные участки рецепторной молекулы
1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма
2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма
3. Токсикологическое значение явления коергизма


5.5. Антидоты (противоядия)
1. История вопроса.
2. Характеристика современных антидотов
2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)
2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие
2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.
2.1.2. Биохимический антагонизм
2.1.3. Физиологический антагонизм.
2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
2.2. Применение противоядий
3. Разработка новых антидотов.
3.1. Оценка эффективности.
3.1.1. Опыты in vitro
3.1.2. Опыты in vivo.
3.2. Создание комплексных антидотных рецептур
3.3. Внедрение новых антидотов в практику
3.4. Перспективы


Раздел 6. Специальные виды токсического действия

Глава 6.1. Иммунотоксичность
1. Краткая характеристика морфофункциональных особенностей иммунной системы млекопитающих
1.1. Иммунокомпетентные клетки
1.2. Органы и ткани иммунной системы
1.3. Особенности функционирования системы
1.4. Иммунокомпетентность
2. Действие токсикантов на иммунную систему
2.1. Понятие иммунотоксичности
2.2. Иммуносупрессия
2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция
2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез
2.3. Гиперчувствителность (аллергия)
2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности
2.3.2. Псевдоаллергические реакции
2.3.3. Иммуногены и аллергены
2.4. Аутоиммунные процессы
3. Бериллий. Краткая характеристика иммунотоксического действия
4. Выявление иммунотоксичности ксенобиотиков
5. Выявления иммунотоксических эффектов
5.1. Оценка иммунологического статуса


Глава 6.2. Химический мутагенез
1. Точечные мутации
1.1. Замещение нуклеотида
1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида
1.3. Репарация ДНК
2. Хромосомные аберрации
3. Условия действия мутагенов на клетки
4. Изучение мутагенной активности ксенобиотиков
4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса
4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих
4.3. Оценка индукции синтеза ДНК клетками млекопитающих
4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов
4.5. Изучение хромосомных аберраций


Глава 6.3. Химический канцерогенез
1. Краткая характеристика канцерогенов
2. Классификации канцерогенов
3. Стадии химического канцерогенеза
4. Механизмы действия
5. Коканцерогенез
6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов
7. Краткая характеристика токсикантов
7.1. Бензол
7.2. 1,3-бутадиен
8. Выявление канцерогенной активности веществ
8.1. Экспериментальная оценка
8.2. Эпидемиологические исследования
9. Количественная оценка риска химического канцерогенеза
9.1. Проблемы оценки риска
9.2. Математические модели, описывающие зависимость "доза-эффект"
9.3. Процедуры определения пороговых уровней риска


Глава 6.4.Токсическое влияние на репродуктивную функцию. Тератогенез
1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных органов
2. Развитие плода
3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции
3. Основные механизмы действия токсикантов
3.1. Тератогенез
3.1.1. Закономерности тератогенеза
3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов
3.1.3. Механизмы действия тератогенов
4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции
4.1. Талидомид
4.2. Ртуть
4.3. Свинец
4.4. Кадмий
4.5. Полигалогенированные бифенилы (ПГБ)
4.6. Органические растворители
4.7. Цитостатики
5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.
5.1. Экспериментальное изучение
5.2. Оценка риска поражения
5.3. Эпидемиология токсического действия
5.3.1. Анализируемые показатели
5.3.2. Методы сбора информации
5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции


Раздел 7. Избирательная токсичность


Глава 7.1. Раздражающее действие
1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов
2. Патогенез токсического эффекта
3. Основные проявления раздражающего действия
4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков


Глава 7.2. Дерматотоксичность
1. Химические дерматиты
1.1. Контактные химические дерматиты
1.2. Аллергические дерматиты
2. Фотодерматиты
3. Токсидермии
4. Краткая характеристика отдельных токсикантов
4.1. Поражение органическими растворителями
4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями
4.3. Поражение сернистым ипритом
4.4. Поражение альдегидами
4.5. Поражение эпоксидными смолами
4.6. Поражение щелочами
4.7. Поражение кислотами
4.7.1. Поражение кожи хромовой кислотой
4.7.2. Поражение плавиковой кислотой.
5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте


Глава 7.3. Пульмонотоксичность
1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы
1.1. Назофарингиальный отдел
1.2. Трахеобронхиальный отдел
1.3. Паренхима легких
1.4. Циркуляция крови и лимфы в лeгких
2. Физиология дыхательной системы
2.1. Вентиляция
2.1.1. Легочные объемы
2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание
2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов
2.2. Газообмен
2.3. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ
2.4. Депонирование и клиаренс ксенобиотиков в легких
3. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии
3.1. Острые ингаляционные поражения
3.1.1. Локализация поражения
3.1.1.1. Верхние дыхательные пути
3.1.1.2. Глубокие дыхательные пути
3.1.1.3. Паренхима легких
3.1.1.3.1. Острые химические пневмонии
3.1.1.3.2. Отек легких
3.1.2. Острая дыхательная недостаточность
3.1.3. Диагностика
3.1.4. Оказание помощи
3.1.5. Краткая характеристика некоторых пульмонотоксикантов
3.1.5.1. Хлор