БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства»


Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314


Том: 4
Статья: 119
Страницы: 188-284
Опубликована в журнале: Март 2003 г.


Основы токсикологии
С. А. Куценко
Санкт-Петербург, 2002 г.


РАЗДЕЛ 7. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ



ГЛАВА 7.2.

Дерматотоксичность



Дерматотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать повреждение кожных покровов. Воздействие ксенобиотиков осуществляется двумя способами: путем прямого контакта кожных покровов с парообразными, жидкими, твердыми веществами (формальдегид, фенолы, амины, кислоты, щелочи, кантаридин, этиленоксид, металлы и т.д.) и резорбтивного действия, вследствие проникновения веществ во внутренние среды организма с развитием системных эффектов (полигалогенированные диоксины, дибензофураны, никель, бериллий и т.д.). Кожа - самый объемный орган тела человека, составляющий около 15% от массы тела и с площадью поверхности около 2 м2 (у взрослого). С учетом большой поверхности и ранимости кожи не удивительно, что она очень часто страдает при действии токсикантов. Кожа состоит из двух основных слоев: дермы и эпидермиса. Толщина эпидермиса на разных участках тела не одинакова, но в среднем - около 100 - 200 мкм. Большая часть эпидермиса формируется из сквамозных, активных в метаболическом отношении, клеток, синтезирующих структурные протеины, которые составляют основу наружного, рогового, слоя эпидермиса. Роговой слой формирует барьер на пути токсикантов, действующих из окружающей среды. Элементы рогового слоя, обладая высокой липофильностью, не позволяют проникнуть в организм водо-растворимым соединениям. Буферная активность молочной кислоты, амфотерных аминов, слабых оснований, находящихся в ороговевших клетках, обеспечивают известную защиту от кислот и оснований. Базальный слой эпидермиса, представленный постоянно делящимися клетками с высокой митотической активностью, является ростковым слоем. Остальная часть ощутимой на ощупь толщины кожи образована волокнистой соединительной тканью дермального слоя (основные белки: коллаген, эластин, ретикулан) и межуточным веществом.

Токсический процесс может носить характер острого и хронического воспаления, функциональных нарушений кожи и её придатков (волосяных фоликулов, потовых и сальных желез), неопластических изменений. Токсический процесс, развивающийся в результате местного действия токсикантов, и сопровождающийся воспалительной реакцией, называется химическим дерматитом. Патологические процессы в коже, формирующиеся вследствие резорбтивного действия токсикантов называются токсидермиями.



1. Химические дерматиты



1.1. Контактные химические дерматиты



Обычно химические дерматиты подразделяют на неаллергические контактные, аллергические контактные, неиммунологические везикулярные сыпи.

С точки зрения профессиональной патологии наибольшего внимания заслуживают контактные дерматиты, развивающиеся в результате прямого цитотоксического и прижигающего действия.

Цитотоксический эффект возможен лишь при взаимодействии токсикантов с реактивными (живыми) биологическими системами (клетками эпителия, капиллярами, нервными окончаниями). В зависимости от условий, раздражающие вещества вызывают поражение глаз, дыхательных путей, кожных покровов. При действии в достаточной дозе непосредственно на кожу, возможно её изолированное поражение. Атакуя и разрушая белки и липопротеиды эпидермального и дермального слоев, нарушая процессы деления клеток базального слоя, созревания клеток эпидермиса, изменяя кровоснабжение кожи, токсиканты вызывают местные эффекты, проявляющиеся различной клинической картиной.

В отличие от раздражающего, прижигающее действие характеризуется альтерацией покровных тканей, формирующейся вследствие физико-химических процессов, инициируемых токсикантами (резкий сдвиг рН, окисление, изменение ионного состава), а также грубых структурных изменений макромолекул (денатурация и растворение белков, разрушение липидов и полисахаридов и т.д.). Изменения макромолекул, вызываемые прижигающими агентами, могут проходить и in vitro, т.е. прижигающее действие не обусловлено взаимодействием яда с живыми биоситемами. Химические ожоги вызывают крепкие кислоты, щелочи, окислители и т.д. Химическое строение вещества оказывает влияние на характер поражения, однако важнейшими свойствами, определяющими поражающее действие токсикантов, являются степень диссоциации кислот и щелочей и окислительно-восстановительная способность агрессивных соединений. Для обозначения особенности поражения, химический дерматит, вызываемый прижигающими веществами, называется - химическим ожогом. В отличии от термического ожога, химическое вещество, попав на кожу, если не приняты меры, длительно действует на ткани.

После местного действия раздражающих и прижигающих веществ развивается каскад патологических процессов, включая транссудацию плазмы в эпидермис, образование везикул и пузырей, некроз ткани. Воспалительные изменения, связанные с раздражением кожи, формируются вследствие реакции организма на первичные изменения, происходящие в покровной ткани. Денатурация белков, разрушение клеточных и внутриклеточных мембран, активация лизосомальных энзимов, нарушение клеточного деления в базальном слое кожи - инициируют патологический процесс, активируют высвобождение медиаторов воспаления. Это приводит к дополнительной гибели клеток и деструкции тканей, с последующей локализацией очага поражения и инициации процессов репарации.

В зависимости от выраженности поражения, острые химические дерматиты могут выявляться в трех клинических формах:



  1. эритематозной, проявляющейся более или менее выраженным покраснением и отечностью;


  2. буллезной или везикулезной, характеризующейся образованием на эритематозном фоне пузырей и пузырьков, подсыхающих в корочки или вскрывающихся с образованием ссадин;


  3. некротической, протекающей с образованием струпа и изъязвления, заживающего с образованием рубца.




Тяжелейшие воспалительно-некротические изменения в коже развиваются при местном действии некоторых боевых отравляющих веществ, таких как люизит, сернистый, азотистый, кислородный иприт.

Схематически динамика процессов представлена на рисунке 1.







Рисунок 1. Схема развития токсического процесса в коже



Часто контактные дерматиты развиваются вследствие повторного действия веществ с умеренной и слабой раздражающей активностью. Считается, что при длительном воздействии практически любое вещество может вызвать контактный дерматит. Дерматиты, связанные с повторным действием раздражающих веществ, наиболее часто встречаются на производстве. Хронические дерматиты, возникающие под влиянием длительного воздействия относительно низких концентраций веществ, характеризуются пассивной гиперемией, инфильтрацией, лихинификацией и гиперкератозом, а в некоторых случаях - атрофическими изменениями кожи. Причинами кожных высыпаний нередко бывают лекарственные препараты, косметика, красители и т.д.

Факторы, определяющие картину поражения, и её выраженность, представлены в таблице 1.



Таблица 1. Факторы, определяющие развитие поражений кожи токсикантами





- Токсический потенциал вещества:

физические свойства

химические свойства

агрегатное состояние

- Количественные характеристики воздействия:

концентрация

продолжительность воздействия

кратность воздействия

- Качественные аспекты воздействия:

окклюзия вещества на коже

температура кожи и окружающей среды

предшествовавшие повреждения барьерных свойств кожи

анатомическая область

- Чувствительность индивида:

гиперреактивность (аллергизация)

раса

пол

возраст


1.2. Аллергические дерматиты



Особую группу патологических состояний составляют химические контактные дерматиты аллергической природы. Патология проявляется лишь после более или менее продолжительного контакта с соответствующим химическим веществом. При этом повышенная чувствительность не смотря на то, что сенсибилизатор контактирует с ограниченным участком кожи, возникает по всему кожному покрову. Клинически это проявляется высыпаниями различной локализации, включая открытые участки кожи: шею, руки, лицо; ощущением жжения, зуда и т.д. В ряде случаев отмечается сопутствующее поражение глаз. Высыпания проявляются в различной форме, причем один и тот же токсикант у разных людей способен вызывать неодинаковые формы поражения. Это обычные эритематозные, буллезные, микровезикулярные изменения, напоминающие экзему, уртикарные элементы, макуло-папулезные высыпания и т.д. Количество веществ, могущих вызвать развитие сенсибилизационных, аллергических дерматитов, очень велико. В производственных условиях наиболее часто аллергические сипы встречаются после воздействия скипидара, динитрохлорбензола, парафенилендиамина (урсол), формальдегида, соединений хрома или никеля. Причем, при поражении никелем кожа страдает как при системном, так и местном действии токсиканта. У чувствительных к никелю людей может развиться экзема. Сенсибилизаторами являются некоторые лекарственные средства, вызывающие развитие дерматита у медицинских работников, в частности: новокаин, препараты ртути, пенициллин, стрептомицин и т.д.

Тот факт, что сенсибилизация развивается лишь у отдельных людей, свидетельствует об их генетической предрасположенности к подобной патологии (см. раздел "Иммунотоксичность").



2. Фотодерматиты



Ряд веществ обладают способностью повышать чувствительность кожных покровов к солнечным лучам. Такие вещества называются фотосенсибилизаторами. Они проявляют токсическое действие как при непосредственном контакте с кожей, так и при резорбции во внутренние среды организма. Фотосенсибилизаторы обладают способностью, во-первых, накапливаться в коже и, во-вторых, трансформироваться под влиянием ультрафиолетовых лучей в активные, реакционно-способные соединения. К ним относятся многие вещества растительного происхождения, в частности производные фурокумарина, нашедшие применение в клинической практике для лечения псориаза, грибовидного микоза, витилиго (псорален, ксантоксин, бергаптен) продукты перегонки каменного угля и нефти (антрацен, антрахинон, фенантрен), некоторые красители (акридин и его производные), лекарственные вещества, в частности барбитураты (веронал, люминал) (рисунок 2). Некоторые вещества вызывают фотосенсибилизацию, нарушая порфириновый обмен и повышая содержание порфиринов в организме (соединения свинца, мышьяка, золота и т.д.). Поражения, возникающие вследствие фотосенсибилизации, выявляются чаще всего в форме обычной солнечной эритемы (иногда буллезного дерматита) на открытых участках кожи.







Рисунок 2. Структура некоторых фотосенсибилизирующих агентов



3. Токсидермии



Токсидермии развиваются при системном действии токсикантов. Отдельные вещества вызывают поражение кожи у всех лиц, контактирующих с ними (облигатные токсиканты), другие - лишь у людей, с повышенной индивидуальной чувствительностью, возникающей, как правило, при длительном контакте с веществом (факультативные токсиканты).

К облигатным токсикантам относятся, в частности, полигалогенированные полициклические углеводороды (ППУ) следующих химических групп (рисунок 3):

1) хлорнафталены;

2) полихлорированные бифенилы;

3) полихлоророванные дибензофураны;

5) тетрахлоразобензол;

4) полихлорированные дибензодиоксины;

6) тетрахлоразооксибензол.

Бромпроизводные этих соединений также обладают дерматотоксичностью. Большинство указанных веществ образуются в виде примесей при производстве других химических соединений, таких как хлорированные фенолы, дихлоранилин, дихлор- и трихлорфеноксиуксусные кислоты, широко используемых в промышленности и сельском хозяйстве. Указанные соединения встречаются в форме многочисленных изомеров. Токсичность изомеров существенно зависит от положения атомов галогенов в молекуле. Так, диоксин имеет более 100 изомерных форм, однако наибольшей физиологической активностью обладает 2,3,7,8-тетрахлодибензо-р-диоксин.







Рисунок 3. Структура некоторых полигалогенированных полициклических углеводородов, вызывающих токсидермии



Клиническая картина поражения кожных покровов ППУ определенного строения, характеризующаяся акне-формными высыпаниями, в настоящее время в литературе обозначается, как хлоракне, хотя причинами патологии могут быть и бромпроизводные ППУ. Высыпания наиболее часто формируются на коже лица, половых органов, спины, плеч, живота. Кожа конечностей вовлекается в процесс лишь в крайне тяжелых случаях. Морфологической основой хлоракне является сквамозная метаплазия эпителия сальных желез и превращение их в кератин-содержащие цисты. Процесс развивается медленно в течение недель и месяцев, начавшись на лице, он постепенно захватывая новые участки кожи. При легком поражении выздоровление наступает через несколько месяцев после прекращения контакта с токсикантами. Однако в случае тяжелой интоксикации проявления сохраняются в течение многих лет (по некоторым данным до 20 лет и более). Хотя механизм токсического действия ППУ до настоящего времени окончательно не выяснен, есть основания полагать, что развивающиеся нарушения связаны с изменениями в обмене стероидов, в частности, глюкокортикоидов, повышением активности гормонов этой группы, сенсибилизацией к их действию соответствующих цитозольных и ядерных рецепторов тканей организма.

К числу факультативных токсикантов, вызывающих токсидермию, относятся многочисленные лекарственные препараты, в частности, антипирин, салицилаты (аспирин), антибиотики (пенициллин, стрептомицин, синтомицин, биомицин), сульфаниламдные препараты, а также соединения мышьяка, ртути, таллия и т.д. Клиническая картина аллергических токсидермий разнообразна. Она может проявляться в форме пятнистой или разлитой (иногда универсальной) эритемы, эритематозно-булезных, везикулезных и пустулезных поражений, узелковых высыпаний, пурпуры, очагов гиперпигментаций и т.д. Как правило, клинике предшествует период относительно продолжительного контакта с веществом.

Механизм возникновения токсидермий изучен недостаточно, по всей видимости, он не одинаков для разных веществ и у разных лиц. Среди возможных причин иммунотоксические эффекты ксенобиотиков (см. раздел "Иммунотоксичность"), врожденная непереносимость токсиканта (идиосинкразия), кумуляция токсиканта в коже и инициация хронического процесса (кератодермии ладоней и стоп при хроническом отравлении мышьяком).



4. Краткая характеристика некоторых токсикантов



4.1. Поражение органическими растворителями



В качестве органических растворителей наиболее часто используют вещества, относящиеся к одной из следующих групп: алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды. Углеводороды являются продуктами перегонки нефти. Большая их часть - насыщенные (предельные) углеводороды, однако применение находят и ненасыщенные (непредельные) и ароматические соединения. Эти вещества используются очень широко и потому отравления ими встречаются достаточно часто.

Органические растворители, будучи липофильными соединениями, легко проникают в кожу и всасываются в кровь. Они обладают раздражающим действием на кожу. Поражения, в зависимости от условий, представленных на таблице 1, проявляются контактным дерматитом различной степени тяжести, от легкой эритемы, до некроза эпидермиса, экзематозными высыпаниями, ожогом кожи. Жидкие углеводороды (бензин) и некоторые ароматические углеводороды (бензол, ксилол) - обезжиривают и высушивают кожу и при длительном воздействии, особенно в сочетании с трением, могут привести к развитию воспалительного процесса, выражающегося в покраснении и шелушении кожи, образовании трещин. Высокомолекулярные, маслянистые жидкости (керосин, минеральные масла) чаще являются причиной развития так называемых масляных фолликулитов, нередко наблюдаемых у шоферов.

На клеточном уровне органические растворители действуют как сосудистые яды, повреждая клетки эндотелия. После обработки кожи органическими растворителями существенно нарушаются её барьерные свойства - она становится проницаемой для многих токсикантов (явление "фенестрации").

При попадании растворителей на кожу их следует удалить путем обмывания пораженного участка водой с мылом. С целью профилактики, работа с растворителями должна проводиться в средствах защиты кожи.



4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями



В этой группе наиболее хорошо изучены соединения, рассматривавшиеся ранее, как возможные боевые отравляющие вещества (БОВ), в частности, метиларсиндихлорид, этиларсиндихлорид, фениларсиндихлорид, хлорвиниларсиндихлорид, дихлорвинилхлорарсин, трихлорвиниларсин (смесь последних трех соединений получила название "люизит"). Это маслянистые летучие жидкости, легко проникающие через биологические барьеры, и потому вызывающие поражение глаз, органов дыхания и общетоксические эффекты. В основе токсического действия лежит способность трехвалентного мышьяка взаимодействовать с сульфгидрильными группами, вызывая структурные нарушения белков, угнетение активности ферментов. В частности, взаимодействуя с липоевой кислотой, они угнетают активность пируватоксидазного комплекса энзимов, кофактором которого является кислота. Поэтому токсичность органических производных трехвалентного мышьяка определяется их липофильностью и сродством к сульфгидрильным группам. Очень чувствительной к действию мышьякорганических соединений является стенка сосудов. Под влиянием веществ расширяются артериолы, венулы, капилляры, резко усиливается их проницаемость, что приводит к выходу в ткани плазмы крови и форменных элементов. В итоге кровоснабжение ткани нарушается.

При действии люизита на кожу уже в течение 30 минут на месте аппликации появляется эритема. Через 12 часов формируются мелкие пузырьки, которые, сливаясь, формируют один большой пузырь, наполненный мутноватой, слегка опалисцирующей жидкостью, содержащей следы мышьяка, и большое количество лейкоцитов. В случае тяжелого поражения процесс прогрессирует. После вскрытия пузыря обнажается длительно незаживающая язва.

С целью оказания помощи с пораженного участка кожи удаляют токсическое вещество (использование воды с мылом, спиртовой настойки йода, хлорамина, 3% раствора соды, содержимого специального противохимического пакта). Лечение проводят с помощью мази, содержащей димеркаптопропанол (британский антилюизит - БАЛ; 10%); после образования пузырей - помошь оказывают по общим правилам комбустиологии.



4.3. Поражение сернистым ипритом



Дихлордиэтилсульфид (иприт) со времен первой Мировой войны находился на снабжении армий многих стран мира в качестве БОВ. Это маслянистая липофильная жидкость, плохо растворимая в воде, с запахом горчицы. Помимо поражения кожи вызывает при местном действии поражения глаз, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а при резорбции симптомокомплекс, в основе которого лежит глубокое нарушение обмена веществ, угнетение кроветворения. Токсичность вещества для человека при действии на кожу составляет 10 - 50 мг/кг.

Иприт является алкилирующим агентом, т.е. это вещество способно образовывать ковалентные связи с нуклеофильными, реакционно-способными группами (RO-, RS-, RN-), входящими в состав молекул аминокислот, нуклеотидов, коэнзимов (NAD), белков, РНК, ДНК. Особенно большое биологическое значение имеет алкилирование ДНК. Причем, связывание токсиканта с азотом молекулы гуанина в 7 положении составляет около 90% поврежденной ДНК. Эта реакция лежит в основе целой цепи событий, приводящей к нарушению клеточного деления, синтеза белка, клеточной гибели. Иприт - классический генотоксикант. В наибольшей степени при отравлении ипритом страдают ткани с высокой митотической активностью (костный мозг, кожа, слизистые оболочки, лимфоидная ткань). В коже поражению также подвергаются, прежде всего, быстро делящиеся клетки базального слоя эпителия. Около 10% проникшего в кожу иприта связывается с этими клетками.

При контакте иприта с кожей человека до 80% испаряется, 20% пенитрирует, из которых - 10% фиксируется в коже, остальное количество распределяется в организме. У животных с шерстяным покровом иприт оказывает более выраженное резорбтивное действие, поскольку слой эпидермиса у них тоньше, в сравнении с человеком, выше плотность волосяных фолликулов.

Поражения развиваются в две стадии. Острая стадия включает разрушение фибробластов, эндотелия поверхностных капилляров и венул, путем прямого цитотоксического действия. Отсроченная стадия характеризуется распадом клеток базального слоя эпидермиса, усилением сосудистой проницаемости, миграцией нейтрофилов, образованием пузырей. При микроскопровании в коже обнаруживается вакуолизация клеток базального слоя, гиалиновые включения в отдельных клетках, отслоение клеток базального слоя от дермы, образование внутри-, а затем и субэпидермальных пузырей.

Наиболее чувствительными участками кожи являются область подмышечной впадины, ягодицы, мошонка. Выделяют три степени тяжести (формы) поражения кожи ипритом.

Легкая (эритематозная форма). После латентного периода, продолжающегося 6 - 8 часов, на месте аппликации появляется покраснение, напоминающее солнечный ожег, припухание кожи, сильный, порой непереносимый, зуд. Заболевание разрешается в течение 5 - 10 дней. В последующем отмечается шелушение и гиперпигментация места поражения в течение нескольких месяцев. Гиперпигментация связана с резким увеличением числа хроматофоров, содержащих повышенное количество меланина. Эти клетки образуют обширные отложения в верхних слоях дермы и эпидермисе, насыщают пигментом кератоциты. Большие включения меланина обнаруживаются во всех слоях эпидермиса, включая роговой. Кроме того, в верхних слоях дермы области поражения обнаруживаются меланофаги, наполненные грубыми гранулами меланина.

Средняя степень тяжести (поверхностная буллезная форма). Область поражения существенно припухает. Спустя 24 часа после воздействия по краю эритемы появляются пузырьки. Место поражения очень болезненно. Пузырьки постепенно сливаются, образуя пузырь, диаметром до нескольких дециметров. К 4-му дню развивается вишнево-красная окраска области воспаления, которая постепенно заменяется коричневой пигментацией (6 - 8 недель). Пигментация усиливается и на отдельных участках кожа приобретает черный цвет. После вскрытия образуется эрозивная поверхность. Эпителизация в течение 4 и более недель.

Тяжелое поражение (глубокая буллезная форма). В области поражения формируется сначала пузырь, затем болезненная язва, захватывающая все слои кожи. Эпителизация с рубцеванием в течение 2 - 3 месяцев.

При гистологическом исследовании области поражения выявляются участки с разрушенным эпителием, покрытые фибрином, в основании пораженной области - бактериальные колонии. Венулы и капилляры расширены, особенно вокруг потовых желез и волосяных фолликулов и в гиподерме. В венулах обнаруживается фибрин. Артерии и артериолы, как правило, без изменений. Воспалительная инфильтрация ограничена. Эти изменения отличаются от картины химического ожога кожи (см. ниже), где превалируют признаки денатурации, коагуляции, сморщивания тканей с выраженным тромбозом сосудов.

Для оказания помощи на догоспитальном этапе в вооруженных силах с целью удаления вещества с пораженной поверхности кожи используют жидкость специальных индивидуальных противохимических пакетов. Кроме того после механического удаления капель ОВ можно использовать хлорамин-Т в виде пудры или 5 - 10% раствора, раствор соды или гипохлорита кальция, в виде 10% раствора. В случае развития патологии помощь оказывают по общим правилам комбустиологии, так как специфические противоядия иприта до настоящего времени не разработаны.



4.4. Поражение альдегидами



Альдегиды, это вещества, содержащие в молекуле карбонильную группу -НСО, способные к восстановлению до спиртов или окислению до кислот. Среди альдегидов наибольшей альтерирующей способностью обладают формальдегид, акролеин, глютаровый альдегид. Эти вещества широко используются в химическом синтезе, производстве пластмасс, текстильной и кожевенной промышленности. Большинство альдегидов - летучие жидкости, одновременно вызывающие поражения (помимо кожи) глаз и дыхательных путей (см. соответствующие разделы).

Действие альдегидов на кожу сопровождается явлениями раздражения, эритемой. Повторные контакты с веществами вызывают сенсибилизацию тканей. Развиваются аллергические контактные дерматиты, экзематоз. Формальдегид - наиболее частая причина аллергических контактных дерматитов на производствах. Различные изделия, содержащие формальдегид, также провоцируют развитие дерматита. К числу таковых относятся: пластики, клеи, фунгициды, консерванты, искусственная кожа, древесный дым, фиксирующие смеси в гистологии и анатомии, фотографические материалы. Лучший способ профилактики - избегать прямого контакта с альдегидами.

Акролеин и глютаровый альдегид - сильно раздражают слизистые оболочки глаз и дыхательных путей. Повторный контакт с веществами также может вызывать аллергизацию, хотя и реже, чем формальдегид. Перекрестная аллергическая реакция на альдегиды различного строения не отмечается.



4.5. Поражение эпоксидными смолами



Система эпоксидных смол, как правило, состоит из собственно смолы, отвердителя и реактивного агента. Иногда в систему добавляют красители, поластификаторы, стекло и т.д. Эпоксидные смолы широко используются в качестве клеев для металла, пластмасс, керамики, в том числе и в быту.

Основной формой патологии, вызываемой смолами, являются контактные аллергические дерматиты. Более 90% лиц, имеющих контактную аллергию на клеи, специфически сенсибилизированы смолой. Проявления дерматита никогда не ограничивается областью кистей рук, но распространяются и на предплечья. Часто в процесс вовлекается кожа лица и шеи. Лицам с аллергическим дерматитом следует менять работу, если она сопряжена с постоянным контактом со смолами.



4.6. Поражение щелочами



Неорганические щелочи это такие соединения как гидраты окиси натрия, калия, лития, бария, кальция. Эти вещества широко используют в быту и на производстве в качестве моющих средств, очистителей дренажных систем, средств для удаления красок с поверхностей. Гидрат окиси натрия может вызвать глубокие поражения кожных покровов вследствие способности омылять жиры, денатурировать протеины (в том числе коллаген), вызывать дегидратацию клеток и тканей. Щелочи приводят к образованию рыхлого желатиноподобного струпа коричневого цвета. Поражение щелочами обозначают как "калликвационный некроз". Поражение щелочами развивается постепенно. Поражение тканей обычно более глубокое, чем при поражении кислотами (см. ниже). Также как и при поражениях другими агрессивными жидкостями, степень тяжести зависит от концентрации веществ и времени контакта с покровными тканями. Исследование биоптатов кожи предплечия из области поражения 1N NaOH выявляет прогрессирующие воспалительные изменения, заканчивающиеся полной деструкцией эпителия в течение 60 минут.

Помимо кожи, щелочи могут вызывать поражение глаз, дыхательных путей, ЖКТ. Травма глаз может оказаться очень сильной, включая разрушение конъюнктивального и корнеального эпителия, помутнение роговицы, полную слепоту.

Некоторые коммерческие сорта цемента представляют собой комбинацию силиката кальция с различным содержанием алюминия, алюмината кальция, оксида железа. При смешивании порошка с водой могут образовываться гидраты окиси натрия, калия, кальция, при этом pH раствора поднимается до 12 и выше. Контакт с таким цементом может приводить к поражению кожи в течение нескольких часов.

Оказание помощи начинается на догоспитальном этапе. Необходимо снять загрязненную одежду и обувь, а пораженную кожу обработать водой. При обширных ожогах необходима поддерживающая терапия, включая назначение кислорода, переливание жидкостей. В условиях госпиталя лечение осуществляется по правилам оказания помощи обожженным.



4.7. Поражение кислотами



4.7.1. Поражение хромовой кислотой



Хромовая кислота широко используется в промышленности. Из различных валентных состояний хрома (+2; +3; +6) наиболее токсичны соединения шестивалентного хрома. Помимо действия как кислоты (изменение рН ткани) хром вызывает и окисление тканей, при этом его валентность изменяется с +6 до +3. Смесь хромовой кислоты с серной кислотой, часто использующаяся в электронной промышленности, токсичнее чистых веществ.

Относительно кратковременный контакт с кожей быстро приводит к её поражению и абсорбции вещества во внутренние среды организма. Если поражение сопровождает взрыв, то в процесс, как правило, вовлекаются обширные поверхности кожных покровов и слизистые оболочки. Глубокое поражение 1% поверхности кожи хромовой кислотой сопровождается общерезорбтивным действием яда (поражение почек). Если площадь поверхности достигает 10% и более - высока вероятность летального исхода. Пострадавшие предъявляют жалобы на боли в области ожога, общее недомогание. Отмечаются диарея, желудочное кровотечение, при обследовании - гемолиз, поражение печени и почек.

Оказание помощи начинается немедленно. Пораженный участок необходимо тщательно обработать водой. Если манипуляция не выполнена в течение нескольких минут - высока вероятность глубокого поражения кожи, абсорбции токсиканта. Местно целесообразно назначение тиосульфата, цитрата или лактата натрия. Некоторые авторы рекомендуют глубокое иссечение пораженных тканей. Системно назначают тиосульфат натрия, димеркаптол, кальциевую соль ЭДТА по общим схемам (см. соответствующий раздел). В эксперименте показан положительный эффект обменного переливания крови, гемодиализа.



4.7.2. Поражение плавиковой кислотой.



Плавиковая кислота (HF) - бесцветная летучая жидкость или пар с раздражающим едким запахом. Широко применяется в промышленности и быту в качестве чистящего средства. Вещество обладает выраженными коррозивными свойствами. В основе поражающего действия лежат два механизма. Первый свойственен всем кислотам - изменение рН ткани (диссоциация кислоты с образованием иона водорода), второй обусловлен специфическим действием иона фтора, проникающего в клетки и ткани. Ион фтора при химическом взаимодействии с ионами кальция образует нерастворимую в воде соль, концентрация свободного кальция падает, что неблагоприятным образом сказывается на метаболизме клеток, целостности биологических мембран, приводит к гибели клеток. Как и при поражениях другими агрессивными жидкостями, тяжесть состояния определяется концентрацией кислоты, площадью поражения, продолжительностью контакта.

Пораженные плавиковой кислотой участки кожи имеют белесоватый цвет. Область - болезненна. Постепенно развивается отек, а затем и некроз тканей. Если концентрация кислоты менее 20% клиника поражения (боль и эритема) появляются спустя 20 и более часов. Кислота, концентрация которой равна 50% и выше, вызывает немедленный ожег, быструю некротизацию тканей.

Пострадавшие жалуются на сильную боль в области ожога. Не смотря на принимаемые меры поражение клеток, как правило, прогрессирует. Развиваются пузыри, а затем и некроз на месте действия кислоты. В крайне тяжелых случаях поражение охватывает и подлежащие ткани и даже кости (деминерализация костной ткани).

Оказание помощи при поражении плавиковой кислотой помимо общих мероприятий (см. выше) включает немедленную обработку пораженной поверхности растворами веществ, образующих нерастворимые соединения с HF, например раствор оксида магния, взвесь глюконата кальция, солей аммония. Более эффективным мероприятием является обкалывание места поражения раствором глюконата кальция. Требуемый объем препарата 0,5 мл/см2 пораженной ткани. К сожалению, в таком количестве вещество может быть введено далеко не всегда (например, при поражении кожи пальцев). Прогрессивным считается метод внутриартериального введения препарата. После катетеризации артерии глюконат кальция вводят в течение 4 часов (10 мл 10% раствора в 50 мл физраствора). По данным авторов болевой синдром исчезает в течение 2 часов.



5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте



Особое значение выявление дерматотоксичности имеет при определении переносимости веществ, специально предназначающихся для нанесения на кожу: косметики, детергентов, лекарственных средств и т.д.

В эксперименте эффекты оцениваются путем аппликации ксенобиотика на поверхность кожи. Выделяют четыре категории исследований, направленных на выявление:

- непосредственного раздражающего (прижигающего) действия;

- сенситизирующего действия;

- фототоксичности;

- фотосенситизирующего действия.

Опыты для выявления раздражающего (прижигающего) действия производятся на лабораторных животных, желательно кроликах. На спине животных освобождаются от волос две области, площадью около 5 см2. Кожа на одной из областей слегка скарифицируется. На обе поверхности наносят исследуемое вещество в количестве 0,5 мл (г) после чего участки кожи покрывают марлевыми салфетками. Через 24 часа обработанные токсикантом участки кожи осматривают, обращая особое внимание на выраженность эритемы и отека ткани. Степень поражения кожи оценивают в баллах. Через 48 часов исследование повторяют.

Тесты по выявлению сенситизирующей активности основаны на способности веществ оказывать более выраженное действие на кожу при повторном воздействии. Реакция развивается на меньшие количества токсиканта и распространяется на области, непосредственно не контактировавшие с ним. В основе явления лежит иммунный механизм. Полагают, что в ходе первичного воздействия химическое вещество вступает во взаимодействие с белками кожи с образованием комплексного антигена; последний идентифицируется иммунной системой как чужеродный агент, на который вырабатываются антитела. Повторное воздействие токсиканта приводит к развитию аллергической реакции. Основным биологическим объектом, используемым в исследовании, являются морские свинки. Животные обрабатываются токсикантом в соответствующем растворителе. Контролем служит реакция животных на растворитель и известный сенситизирующий агент - 2,4-динитрохлорбензол в соответствующем растворителе. В периоде индукции не кожу морских свинок в течение 2х недель с интервалом 3 дня наносится токсикант. Затем, спустя 2 недели инкубационного периода, вещество апплицируется повторно (на 24 часа, по методике описанной выше). Выраженность эффекта оценивается на основании степени повреждения кожи и количества животных, у которых развилась положительная реакция на токсикант.

Модификации метода состоят в том, что в периоде индукции экспериментальному животному токсикант вводят внутрикожно совместно с адьювантом Фройнда (смесь веществ, усиливающих выработку антител), а разрешающую дозу наносят на поверхность кожи. Важно перед исследованием оценить непосредственное раздражающее (прижигающее) действие токсиканта, с тем, чтобы при оценке его сенситизирующих свойств использовать дозы, не вызывающие повреждения кожи.

Тесты на фототоксичность предназначены доля оценки способности веществ вызывать повреждение кожи при совместном действии со светом (преимущественно ультрафиолетовой части спектра). Разработаны специальные пробы на выявление как фототоксичности, так и фотосенситизирующего действия. В обоих случаях предполагается, что энергия света вызывает возбуждение молекулы токсиканта, которая, возвращаясь в нормальное энергетическое состояние, генерирует в коже реактивные, свободно-радикальные продукты. В случае фототоксичности, образовавшиеся радикалы непосредственно повреждают клетки ткани, при фотосенситизации они взаимодействуют с протеинами с образованием комплексных антигенов. Последние стимулируют выработку антител, что и приводит к аллергизации организма. Эти тесты являются модификациями, описанных выше тестов, по выявлению раздражающего и сенситизирующего действия, отличающимися тем, что обработанные исследуемым веществом участки кожи, подвергаются ультрафиолетовому облучению. Контролем являются животные, обработанные токсикантом, но не подвергшиеся облучению.

Недостатками методов являются: известный субъективизм при оценке эффектов и неопределенность, возникающая при аппроксимации данных, полученных на лабораторных животных, на человека.



  << Содержание


 

ЧЧЕТИ