Medline.ru - ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДЕЛЬТАРАН (ПЕПТИД ДЕЛЬТА-СНА) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Боковой амиотрофический склероз (БАС) относится к группе наиболее тяжелых нейродегенеративных заболеваний ЦНС и характеризуется сочетанным поражением верхних и нижних мотонейронов, неуклонно прогрессирующим течением заболевания, отсутствием эффективных методов лечения.

Современные взгляды на патогенез бокового амиотрофического склероза включают в себя представление о большой роли окислительного стресса в развитии этой патологии. Предполагается, что перекись водорода, может служить аномальным субстратом для конформированной молекулы SOD 1. В результате происходит усиление пероксидантных реакций и возрастает продукция токсичных гидроксильных радикалов [13]. Существенная роль окислительного стресса в патогенезе БАС подтверждается биохимическими исследованиями, при которых обнаружилось наличие у больных недостаточности ряда систем антиоксидантной защиты, дисфункции митохондрий, дисметаболизма глутатиона, эксайтотоксина глутамата и механизмов глутаматного транспорта. [1, 14, 15, 16]. Возможно, окислительное повреждение белковых мишеней (SOD 1, нейрофиламентных белков, альфа-синукленина и т.д.) может облегчать и ускорять их совместную агрегацию, формирование цитоплазматических включений, которые служат субстратом для дальнейших патохимических окислительных реакций [17]. Феномен эксайтоцитотоксичности при БАС изучался рядом исследователей [18, 19]. В настоящее время можно предполагать, что данный механизм, непосредственно связанный с перекисным окислением липидов, является одним из ключевых в патогенезе БАС. В лечении БАС, целый ряд препаратов находится еще на стадиях клинических испытаний: ингибиторы трансглутаминаз, гистонных деацетилаз, каспаз, блокаторы бета-складчатой конформации белка. В клинической практике чаще всего предлагаются к использованию антагонисты глутамата (рилузол) и так называемые трофические пептиды [20]. Многочисленные исследования в эксперименте показали способность ряда нейропептидов ингибировать реакции апоптоза, оказывать антиоксидантный эффект и способствовать выживанию нейронов в условиях нейрональных стрессов [21]. В настоящее время данные о применении нейропептидов в терапии нейродегенеративных заболеваний весьма противоречивы [22, 23]. Это в первую очередь обусловлено нерешенной проблемой доставки этих соединений в ЦНС. [20]. Ввиду того, что нейропептиды чрезвычайно быстро разрушаются под действием специфических аминопептидаз, время их действия очень ограничено, а потери по пути в ЦНС остаются большими. В попытках преодолеть эту проблему исследователи предлагают технически сложные инвазивные методы, например G. R. Hotton с соавторами применяли введение глиального нейротрофического фактора через канюлю, установленную в постеро-дорсальную область скорлупы. Из описания метода очевидны большие трудности его широкого использования, поэтому, несмотря на положительные результаты, все методики, основанные на интрацеребральном (нейрохирургическом) пути доставки препарата, вероятно, так и останутся сугубо экспериментальными. Гораздо более обоснованной является разработка нейропептидов, защищенных от действия специфических аминопептидаз и обладающих повышенной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер с использованием иных путей введения, например, через назо-таламический путь. Именно таким модифицированным нейропептидом является препарат "Дельтаран". Это изомер пептида дельта-сна с идентичными исходному пептиду свойствами, оптимизированный для интраназального применения. При этом обеспечивается непосредственное проникновение пептида по назоталамическому пути в структуры лимбической системы и далее в остальные части ЦНС. Будучи весьма удобным, за счет безболезненного неинвазивного пути введения для использования в клинической практике, из всех известных на настоящий момент препаратов этого ряда он может применяться при терапии БАС с наибольшей эффективностью. Одним из характерных эффектов дельта-сон индуцирующего пептида является его способность подавлять индуцированное стрессом перекисное окисление липидов клеточных мембран в мозгу и на периферии. Обнаружена способность пептида модулировать активность ряда мембраноассоциированных и мембранных ферментов, существенных в регуляции метаболизма клеток и тканей, выявлено регуляторное воздействие пептида на дыхательную активность митохондрий мозга крыс и подавление ее падения в условиях экспериментальной гипоксии [2, 3, 4, 5, 6]. Важными свойствами DSIP являются его стресспротективная и адаптогенная активности [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Таким образом, исходя из многочисленных экспериментальных данных, применение препарата пептида дельта-сна является обоснованным при терапии БАС, учитывая его непосредственное влияние на одно из основных, согласно современным представлениям, звеньев патогенеза.

Естественно, имея дело с такой тяжелой патологией, как БАС, крайне сложно ожидать положительных результатов от применения одного, пусть даже доказавшего свою пригодность в условиях эксперимента, препарата. Для терапии этого состояния должна разрабатываться и применяться комплексная терапия, включающая несколько препаратов. Одним из них может быть препарат ламотриджин (ламиктал), механизм действия которого связан с торможением выброса возбуждающих нейротрансмиттеров (аспартата и глутамата). Учитывая современные представления о роли глутаматной эксайтоцитотоксичности в патогенезе БАС, высказывались предположения о возможности его использоваться в терапии этого заболевания. Однако проведенные исследования [24] показали, что эффективность ламотриджина в стандартных дозировках при нейродегенеративных заболеваниях невысока. Для потенцирования его действия и реализации собственных эффектов в комплексной терапии БАС в отделении неврологии была предложена схема лечения, объединяющая оба препарата (Ламиктал и Дельтаран), предполагая тем самым оказать основное воздействие на механизмы эксайтоцитотоксичности.

Больная Б., 56 лет. При обращении в клинику основные жалобы были связаны с выраженной мышечной слабостью в руках, неприятными ощущениями в области икроножных мышц возникающими в ночное время, затруднением дыхания и нарушением глотания, которые имели постоянный характер и нарастали после эмоциональных и физических нагрузок. Первые симптомы заболевания пациентка заметила в 2002 году, когда появилась слабость в правой руке, постепенно нараставшая. Несколько позже присоединилась мышечная слабость и в левой руке. К моменту поступления в отделение состояние прогрессировало до степени плегии. Отмечались выраженные мышечные атрофии дистальных отделов обеих верхних конечностей, а также непостоянные фибрилляции, больше выраженные в проксимальных отделах. На фоне стрессовой ситуации в 2004 году у пациентки впервые появились симптомы затруднения дыхания и дисфагии, которые в последующем приобрели постоянный характер, усиливаясь при ухудшении соматического состояния и эмоциональных реакциях. Нарушений чувствительности и тазовых функций не наблюдалось.

При осмотре в неврологическом статусе: Высшие мозговые функции не нарушены. Черепные нервы: Небная занавеска сокращается меньше справа, язык с девиацией влево Объем движений в руках резко ограничен. Сила правой руки - 2 балла, левой - 1 балл. Непостоянные фибрилляции мышц ног и рук. Сухожильные и периостальные рефлексы повышенные, S>D. Положительные симптомы Бабинского и Россолимо с двух сторон. Речь анартрична. Резкая гиперестезия стоп, в меньшей степени кистей. Признаков вегетативной дисфункции не выявлено.

С учетом жалоб и объективных данных пациентке клинически был выставлен диагноз бокового амиотрофического склероза. Для верификации диагноза и дифференциальной диагностики неоднократно проводилось электронейромиографическое обследование, а также магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника. Из сопутствующей патологии у пациентки отмечалась дисфункция щитовидной железы в виде гипертиреоза и миопия слабой степени.

При проведении электронейромиографии получены следующие результаты: М-ответов с n.medianus с двух сторон и n.ulnaris слева не получено. М-ответ с n.ulnaris справа деформирован, СРВ 41 м/с, амплитуда 0,121 и 0,128 мВ при стимуляции 100 мА. Сенсорные ответы: n.medianus 56,2 м/с. n.ulnaris 54,7 м/с. справа, 42,3 и 46,3 соответственно слева. N. peroneus справа СРВ 47,3 м/с и амплитуда 1,27 слева 60,4 и 0,87 соответственно. Блоки F-волны: 95%.

М-ответ локтевого нерва с правой стороны. Деформация М-ответа, полифазия проксимального ответа, малая амплитуда. Неприятные, мучительные ощущения в ногах, преимущественно в голенях, возникающие у пациентки чаще в вечернее и ночное время были расценены нами как проявления синдрома беспокойных ног (СБН), вероятнее всего симптоматического характера.

Таким образом, согласно современным критериям диагностики у пациентки выявлялись признаки поражения верхних и нижних мотонейронов в нескольких сегментах спинного мозга, а также на бульбарном уровне, что соответствует достоверному диагнозу БАС [25].

Дельтаран и ламиктал применяли в течение 2 недель (дельтаран в дозировке 3 ампулы в сутки, а ламиктал по 10 мг/сутки). В терапии также использовались антиоксиданты (мексидол, витамин Е), однократно УФО ликвора, курсы электростимуляции. В течение первых семи дней применения комбинации дельтаран плюс ламиктал у пациентки была отмечена заметная положительная динамика в виде практически полного исчезновения дыхательных расстройств и значительного уменьшения нарушений глотания. Кроме того, практически исчезли жалобы на неприятные ощущения в ногах. Отчетливого влияния на двигательные нарушения выявлено не было, степень выраженности плегии верхних конечностей осталась на прежнем уровне. В ходе лечения наблюдались побочные эффекты в виде нарушения сна, который стал поверхностным, с затрудненным засыпанием и частыми пробуждениями. Соматически пациентка оставалась стабильной, аллергических реакций на введение препаратов не зафиксировано. После завершения курса лечения пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжения поддерживающей терапии ламикталом.

В нашем наблюдении патогенетически обоснованная терапия оказалась достаточно эффективной, способствуя уменьшению опасной для жизни и субъективно крайне мучительной бульбарной симптоматики. В ходе лечения значительно снизилась интенсивность проявлений СБН. Как известно, не менее 80% мотонейронов погибает еще до появления клинических признаков заболевания, и именно это является главной проблемой лечения больных с БАС. Оставшиеся клетки также являются "дефектными" и не способны полностью компенсировать функции погибших. Единственным препаратом, показавшим свою эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях при БАС и реально продлевающим жизнь больным является рилузол. Препарат подавляет высвобождение возбуждающего нейромедиатора глютамата из пресинаптических терминалей и тем самым снижает его эксайтоцитотоксическое воздействие на мотонейроны. В России препарат до настоящего времени не разрешен к применению, что в сочетании также с его высокой стоимостью делает маловероятным широкое использование рилузола в клинической практике. Сходный по механизму действия антиконвульсант Ламотриджин (ламиктал) в суточной дозе 300 мг не показал значительного эффекта [26]. В нашем наблюдении ламиктал применялся в значительно более низких дозах, и это позволяет с большой степенью вероятности связать улучшение состояния пациентки с непосредственным влиянием Дельтарана. Считаем возможным рекомендовать включение препарата Дельтаран в схему лечения больных с боковым амиотрофическим склерозом.

Список литературы:

1. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз. Неврологич. Журнал. 1998.
2. Graf M.V., Kastin A.J. // Peptides. 1986. V. 7. P. 1165 - 1187.
3. Прудченко И.А., Михалева И.И. // Успехи соврем. биологии. 1994. Т. 114. С. 728-740.
4. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И. // Нейрохимия. 1999. Т. 16., С. 218-226.
5. Khvatova E.M., Rubanova N.A., Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. // FEBS Lett. 1995. V. 368. P. 367-369.
6. Sudakov K.V., Ivanov V.T., Koplik E.V. et al. // Pavlov J. Biol.Sci.l983.V.18. P. 1 -5.
7. Рихирева Г.Т., Маклецова М.Г., Менджерицкий А.М. и др. // Изв. РАН. Сер. биол. 1993. № 2. С. 243-255.
8. Sudakov K.V., Koplik E.V., Umriukhin P.E., Anokhin K.V. Expression of the immediate early gene c-Fos during emotional stress in rats: the blocking effect of delta-sleep inducing peptide. Neuroscience Behavioral Physiology. 2001. v.31, N 6, P.635-640.
9. A.V. Lysenko, Rakhmanova E.I., Sheikhova R.G., A.M. Mendgerizky, Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. 1998
10. Khvatova E., Samartzev V., Zagoskin P., Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. Delta-sleep inducing peptide: effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia. 1999.
11. B. J. Pollard, Pomfrett C. D., Delta-sleep inducing peptide.2001.
12. T. Shustanova, T. Bondarenko, N. Milyutina I. Mikchaleva. Regulation of Free Radical Processes by Delta-Sleep Inducing Peptide in Rat Tissues under Cold Stress. 2000.
13. Wiedau-Pasos M., Goto J.J., Rabizadeh S. et al., Altered diactivity of superoxid dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis. Science, 1996; 271: 446-447.
14. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Автореф. Дис. М., 2001
15. Beal M. F. Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann. Neurol. 1995 357-366.
16. Shulz J.B., Lindenau J., et al., Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration. Eur. J. Biochem. 2000; 267. 4904-4911.
17. Berlett B., Stadtmann E. Protein oxidation in aging, disease and oxidative stress. J. Biol. Chem., 1997; 272: 20313 - 20316.
18. Couratier P., Hugon J., Sindou P. Et al., Cell culture evidence for neuronal degeneration in amyotrophic lateral sclerosis being linked to glutamate AMPA\kainate receptors. Lancet 1993; 341: 265-268.
19. Ikonomidou C., Qin Y.Q et al., Motor neuron degeneration induced by excitotoxin agonists has features in common with those seen in the SOD-1 transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: 211-224.
20. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М., 2002.
21. Чекалина Н. Д. Нейротрофические факторы и рецепторы к ним. Нейрохимия 1997; 1: 3038.
22. Griffiths E. C., Clinical applications of thyrothropin-releasing hormone. Clin. Sci (London)., 1987; 73: 449-457.
23. Hotton C. R., Gill S. S. et al., Chronic intraputaminal infusion of glial derived neurotrophic factor in the treatment of advanced Parkinson's disease: an 18F-dopa PET study. Mov. Disord. 2002; 17 (Suppl.5): S189.
24. Eisen A, Stewart H, Schulzer M, Cameron D. Anti-glutamate therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a trial using lamotrigine. Can J Neurol Sci. 1993 Nov;20(4):297-301.
25. WFN El Escorial Criteria for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis // J.neurol.Sci. - 1994. - Vol.124. - Suppl. - P. 96-107.
26. Ryberg H, Askmark H, Persson LI. A double-blind randomized clinical trial in amyotrophic lateral sclerosis using lamotrigine: effects on CSF glutamate, aspartate, branched-chain amino acid levels and clinical parameters// Acta Neurol Scand.- 2003.- Jul;108(1):1-8.