В плацебо-контролируемых клинических исследованиях показано, что субстратные композиции, включающие соли янтарной кислоты, оказывают на фоне ваготонии симпатикотоническое действие, проявляющееся в увеличении индекса Кердо при нейроциркуляторной дистонии, сужении дисперсии интервалов RR при ишемической болезни сердца, уменьшении утомляемости и сонливости при климактерическом синдроме и в ускорении выполнения здоровыми людьми теста "связи чисел" при утомлении.
Ключевые слова: соли янтарной кислоты, биологически активные добавки, симпатикотоническое действие, индекс Кердо, кардиоинтервалография, тест "связи чисел".
Еще в 1970-е годы была высказана гипотеза о сигнальном "гормоноподобном" действии янтарной кислоты (ЯК) [1,2]. Убедительные свидетельства сигнальной роли молекулы янтарной кислоты были получены на тканевых препаратах [3]. В экспериментах на животных, а затем в исследованиях на спортсменах-добровольцах обнаружено, что соли ЯК в дозе от 2 до 20 мг на кг массы тела могут стимулировать экскрецию катехоламинов и повышать работоспособность у высоко тренированных спортсменов при экстремальных нагрузках [4]. Однако, несмотря на обилие экспериментального и клинического материала по "терапевтическому действию ЯК [5,6], до настоящего времени никем не было выполнено плацебо-контролируемого клинического исследования в соответствии с канонами доказательной медицины. Очевидно поэтому. многие эффекты малых доз ЯК длительное время оставались в поле зрения лишь самих авторов упомянутых исследований и фактически воспринимались скептически подавляющим большинством врачей, биохимиков и физиологов ввиду установившегося представления об исключительно субстратной роли ЯК в цикле трикарбоновых кислот. Обнаружение в 2004 г. взаимодействия ЯК с орфановыми рецепторами сосудов [7] дало новый стимул для подтверждения и формирования представлений о сигнальной регуляторной роли малых (не субстратных) количеств ЯК, попадающей в кровоток либо в результате активации гипоксического и анаэробного образования ЯК [8], либо при повреждении митохондрий, либо после введения в организм экзогенной ЯК, в частности в составе биологически активных добавок (БАД) и лекарственных препаратов.
В настоящей работе отражены некоторые результаты выполненных нами плацебо-контролируемых клинических исследований с использованием зарегистрированных БАД на основе солей ЯК, выпускаемых под торговыми названиями "Энерлит" и "Энерлит-Клима". Представлены свидетельства симпатикотонического действия этих БАД на фоне исходно выраженной ваготонии.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В клинических исследованиях БАД "Энерлит" и "Энерлит-Клима" приняли участие 225 добровольцев, из которых 143 состояли на диспансерном учете по поводу бронхиальной астмы (БА), климактерического синдрома (КС), нейроциркуляторной дистонии (НЦД) или ишемической болезни сердца (ИБС) и 82 были клинически здоровыми людьми. При назначении БАД добровольцам, состоявшим на диспансерном учете, базовую фармакотерапию заболеваний не изменяли.
В состав БАД "Энерлит" входит сукцинат аммония, "Энерлит-Клима" содержит сукцинат аммония, сукцинат кальция, сукцинат магния, фумарат цинка, глицин, глутаминат натрия, токоферол ацетат. Таким образом доля солей ЯК в "Энерлит" составляет 100%, а в "Энерлит-Клима" - 69%.
При исследовании БАД "Энерлит" численность основной группы, в которой обследуемые получали по 400 мг БАД в сутки, составляла 80 добровольцев, контрольной (получавшей плацебо) - 60 человек и контрольной без приема каких-либо препаратов - 15 человек. Курс приема БАД и плацебо продолжался 14 или 30 дней. При исследовании БАД "Энерлит Клима" численность основной группы, в которой обследуемые получали по 800 мг БАД в сутки, составляла 50 добровольцев, контрольной (получавшей плацебо) - 20 человек. Продолжительность курса приема БАД и плацебо составляла 21 день.
Действие указанных БАД оценивали, прежде всего по влиянию на соотношение активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Это соотношение определяли по индексу Кердо (ИК) согласно формуле: ИК=1-ДД/ЧСС, где ДД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений за одну минуту. Если величина ИК > 0, то преобладающим считается влияние симпатической нервной системы, при ИК < 0 - парасимпатической [9]. С этой же целью анализировали показатели кардиоинтервалографии (КИГ) и регистрировали скорость эффективных кинетических реакций с помощью теста "связи чисел", заключающегося в измерении времени, необходимого испытуемому для соединения линией в порядке возрастания 25 чисел, хаотичным образом расположенных на листе бумаге. Увеличение времени выполнения теста более 30 секунд может свидетельствовать о наличии энцефалопатических проявлений или об усилении вагусных влияний [10, 11].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У клинически здоровых лиц с равновесным состоянием вегетативной нервной системы (ИК?0) прием сукцината аммония (СА) в составе "Энерлита" не оказывал какого-либо влияния (табл. 1). У пациентов, страдавших НЦД, при наличии ваготонии (ИК отрицательный) прием СА в дозе 400 мг в сутки (2 раза по 200 мг) был достаточным для устранения чрезмерного вагусного влияния и приращения ИК. Инверсия ИК от отрицательного до положительного под влиянием СА была статистически значимой по сравнению как с исходным фоном, так и с плацебо-контролем, и сопровождалась субъективным улучшением самочувствия. Длительность приема БАД в интервале от 3 до 30 дней не играла существенной роли. Эффекта последействия не наблюдалось.
Таблица 1.
Изменения индекса Кердо после приема плацебо или сукцината аммония в составе БАД "Энерлит" (среднее арифметическое ± доверительный интервал при p=0.05).
Диагноз
|
Исходный фон
|
Энерлит
|
Плацебо
|
НЦД, обострение
|
- 0.24±0.05 (n=27)
|
0.34±0.26 (n=21)*∞
|
- 0.26±0.12 (n=6)
|
Клинически здоровые
|
0.01±0.02 (n=35)
|
0.03±0.02 (n=25)
|
- 0.02±0.04 (n=10)
|
* - достоверные различия с плацебо-контролем (p<0.05).
∞ - достоверные различия с исходным фоном (p<0.05).
Тест "связи чисел" был выполнен при обследовании клинически здоровых студентов, получавших СА (в составе БАД "Энерлит") двухнедельными курсами, повторявшимися 1 раз в 2 месяца (табл. 2). Первые два курса приема проведены во время осеннее-зимнего семестра: в начале учебного года, характеризующегося относительно низкой мобилизацией студентов и в середине семестра при наличии более высокой мобилизации и отсутствии признаков утомления и перенапряжения. Третий курс обследования выполнен во время экзаменационной сессии, когда у большинства студентов прослеживались явные признаки напряжения и утомления. В основной группе суточная доза препарата составила 400 мг. Группами сравнения служили "Контрольная 1", в которой применяли плацебо, и "Контрольная 2", в которой никакие препараты не использовались.
Таблица 2.
Динамика теста "связи чисел" у клинически здоровых студентов на фоне приема СА, сек. (среднее арифметическое ± доверительный интервал при p=0.05)
Курс и период приема
Обследуемые
группы
|
1-й (начало семестра)
|
2-й (середина семестра)
|
3-й (сессия)
|
До
приема
|
После
приема
|
До
приема
|
После
приема
|
До
приема
|
После
приема
|
Контрольная 1 (прием плацебо), n=16 |
30.2±3.0 |
24.8±3.1 |
26.6±3.3 |
24.9±3.3 |
30.1±2.7 |
28.8±3.2 |
Контрольная 2 (без препаратов) , n=15 |
32.6±3.2 |
27.2±3.0 |
28.1±3.4 |
26.0±3.2 |
31.7±2.7 |
30.5±2.6 |
Основная группа (прием СА), n=16 |
32.4±3.6 |
27.5±2.9 |
26.4±2.7 |
25.1±3.3 |
31.2±2.9 |
24.4±2.9* |
* - достоверные динамические изменения показателя в пределах курса лечения (p<0.05)
Статистически значимого эффекта после приема плацебо студентами мы не наблюдали. СА сокращал время прохождения теста только во время сессии, то есть в период значимых стрессовых сдвигов и утомления.
Месячный курс СА у пациентов с выраженной соматической патологией при наличии исходных энцефалопатических проявлений способствовал ускорению выполнения теста "связи чисел" только у больных НЦД в возрасте до 50 лет (табл. 3). У больных БА прием плацебо ускорял выполнение теста, тогда как после приема СА наблюдалась лишь тенденция к уменьшению времени прохождения теста.
Таблица 3.
Динамика теста "связи чисел" пациентов на фоне приема СА, сек. (среднее арифметическое ± доверительный интервал при p=0.05)
Диагноз |
Исходный фон |
СА |
Плацебо |
НЦД |
35.2±2.9 (n=20) |
28.2±2.6 (n=14)* |
34.0±4.6 (n=6) |
БА |
42.2±2.4 (n=20) |
38.6±3.4 (n=10) |
36.6±2.8 (n=10)* |
КС |
45.6±4.7 (n=6) |
47.3±5.4 (n=3) |
46.8±6.4 (n=3) |
* - достоверные различия с исходным фоном (p<0.05).
Композицию солей ЯК в составе БАД "Энерлит-Клима" (ЭК) и плацебо принимали 70 женщин с выраженным явлениями КС (50 - основная группа, 20 - плацебо-контроль). Динамику состояния вегетативной нервной системы оценивали по балльной шкале Kupperman в модификации Уваровой [12]. После трехнедельного курса монотерапии препаратом ЭК был обнаружен достоверный регресс некоторых климактерических симптомов, оцениваемых как "ваготонические", в частности, уменьшались утомляемость и сонливость (табл. 4).
Таблица 4.
Изменения некоторых проявлений КС после приема БАД "Энерлит-Клима". Балльная оценка по шкале Kupperman, среднее арифметическое ± доверительный интервал при p=0.05
Симптом |
ЭК, n=50 |
Плацебо, n=20 |
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
Утомляемость, снижение работоспособности |
1.08±0.10 |
0.68±0.13* |
1.2±0.24 |
1.30±0.25 |
Сонливость |
1.34±0.15 |
0.68±0.14* |
1.15±0.26 |
1.10±0.25 |
* - достоверные динамические изменения показателя (p<0.05)
Специальное внимание уделялось динамике артериального давления, так как обнаруженное ранее адренэргическое действие солей ЯК, упоминавшееся влияние аниона ЯК на орфановые рецепторы, наряду с обнаруженным нами симпатикотоническим воздействием исследуемых БАД давали основание ожидать гипертензивного эффекта. Однако, что при приеме БАД "Энерлит" и "Энерлит-Клима" не наблюдалось подъема артериального давления за границы индивидуальной и среднестатистической нормы, характерной для обследованного контингента добровольцев.
Таким образом, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях показана возможность коррекции функционального состояния пациентов на фоне выраженной ваготонии путем назначения БАД "Энерлит" и "Энерлит-Клима", содержащих соли ЯК. Исследованные БАД оказывают симпатикотоническое действие при исходно повышенном парасимпатическом тонусе у больных, страдающих нейроциркуляторной дистонией, климактерическим синдромом. У здоровых добровольцев эффект БАД проявляется на фоне утомления при повышенной психо-эмоциональной нагрузке. Представленные данные свидетельствуют о том, что композиции, содержащие соли ЯК, оказались эффективными у больных и здоровых людей лишь в случаях, характеризующихся наличием ваготонии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Взаимодействие гормональной и митохондриальной регуляции // В кн.: Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма / под ред. М.Н. Кондрашовой. - М., "Наука", 1978. - с. 217-229.
2. Maevsky E.I., Gusar I.B., Rosenfeld A.S. et al. Doesn't succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? // II Europ. Bioenerg. Conf. Lyon, 1982. P. 589-590.
3. Kondrashova M.N., Volkova S.P., Kuznetzov V.I. et al. Succinic acid as a physiological signal molecule // in Signal molecules and behavior. Eds. W. Winlow, O. Vinogradova, D. Sakharov, Manchester & NY, Manchester University Press, 1990, pp. 294-301.
4. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий - Пущино, 2001.- 155 с.
5. Сб. "Терапевтическое действие янтарной кислоты" под ред. М.Н. Кондрашовой, Пущино, НЦБИ, 1976, 270 с.
6. Сб. "Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве . под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского, Пущино, НЦБИ, 1996, 300 с.
7. He W., Miao F.J., Lin D.C., Schwandner R.T. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors // Nature. 2004 May 13;429(6988):188-93.
8. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Зякун А.М.,. Кондрашова М.Н., Верещагина В.М. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления - возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию.// Биофизика, 2000, т. 45, № 3, с.509-513.
9. Kerdo, I. Statistical analysis of vegetative reactions under various meteorological conditions. Votrag, gehalten am 5.IX.1963 zu Pau anla?lich des III. Internat. Kongresses d. Intern. Ges. f. Biometeorologie (kunftige Publikation in den Proceedings des Kongresses, Pergamon Press, London).
10. Schomerus H., Schreiegg J. Распространенность латентной печеночной энцефалопатии в группе пациентов с циррозом печени в общеврачебной практике. //Международный бюллетень гастроэнтерологии, 2000, №4.
11. Петухов В.А., Каралкин А.В., Ибрагимов Т.И. и др. Нарушение функций печени и дисбиоз при жировом гепатозе и липидном дистресс-синдроме и их лечение препаратом "Дюфалак" // Российский гастроэнтерологический журнал, 2001, №2, с.93-104.
12. Аметов А.С., Доскина Е.В., Кондратьева Л.В. Клинический опыт применения заместительной гормональной терапии у женщин с дисгормональной миокардиодистрофией // Климактерий, 2001, №3, с.13-21.