Фотодинамическая диагностика и ее использование для выявления и лечения злокачественных новообразований мочевого пузыря

Введение. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями на долю урологических локализаций приходится 6,8%. Среди них более 70% занимает рак мочевых органов [1, 7].

Отмечено изменение гистологического характера опухолей мочевого пузыря. Более чем в трети случаев выявляются умеренно и низкодифференцированные опухоли. Несмотря на то, что 75% всех вновь диагностируемых раков мочевого пузыря - поверхностные образования (Т_а-Т₁), 50 - 70% из них рецидивируют с нарастанием степени анаплазии, а 10 - 15% новообразования приобретают инвазивный характер [3,4,7].

Выявление и лечение больных раком мочевого пузыря до сих пор является сложной и далеко нерешенной задачей. Трудности обусловлены запоздалым выявлением заболевания, частыми рецидивами, ранними осложнениями, а также недостаточной эффективностью инструментальной диагностики.

Все высокотехнологичные методы имеют общий недостаток. С их помощью выявляются папиллярные образования (более 0,3 см). Плоские же поражения слизистой (дисплазии, первичный рак in situ (CIS)), на долю которых приходится около 20 - 30% неоплазий уротелия и мелкие папиллярные опухоли менее 0,3 см нередко остаются незамеченными [5, 6]. Именно эти виды новообразований и являются причиной ложных рецидивов у 30 - 75% больных. Кроме того, CIS, как интраэпителиальная опухоль с низкой степенью дифференцировки (G-3), часто является источником быстро прогрессирующего инвазивного РМП, который в своем развитии минует стадию папиллярного роста. Риск развития инвазии составляет около 40% [8]

С 1996 года используется метод обнаружения изменений слизистой мочевого пузыря - фотодинамическая диагностика, предложенная M. Kriegmair и основанная на свечении протопорфирина IX (ПП IX), избирательно накапливающегося в пораженных клетках после внутрипузырного введения 5- аминолевуленовой кислоты (5-AЛК). Установлено, что чувствительность флюоресцентной цистоскопии (ФЦС) составляет 96,9% -98,7% и превосходит более чем на 20% чувствительность традиционной, световой цистоскопии (ЦС)(72,7%). ФЦС является незаменимой при диагностике Ca in situ, резидуальных опухолей и дисплазии II. [10,12,13].

Физические и биологические основы флуоресцентной цистоскопии.

Флуоресценция - физическое явление, при котором происходит высвобождение объектом исследования поглощенной световой энергии в другом диапазоне длины волны.

При ЦС изображение воспринимается в отраженном свете. ФЦС предоставляет качественно иную информацию. Ткань с накопленным в ней флюоресцентным красителем освещается монохромно. В зависимости от количества накопленного в клетках вещества флюоресценция происходит на частоте 350-700 нм, причем в спектре 350-450 нм свечение воспринимается в синем цвете, в спектре 600-700 нм - в красном. При малом количестве ПП IX (поля неизмененного эпителия) излучение происходит в спектре 350-450 нм (синий цвет), при большей его концентрации в клетке (пораженные ткани) спектр смещается в область 600-705 нм (красный цвет). Таким образом, дифференцировка патологической и нормальной тканей существенно улучшается. Сама 5-АЛК не флуоресцирует [2, 9, 11].

Внутрипузырно введенная 5-АЛК поглощается уротелиоцитом. Доказано, что количество и активность канальных белков в опухолевых клетках увеличено. Кроме того, в опыте, проведенном на клеточных культурах, потребление 5-АЛК в делящихся клетках было выше, чем в эпителиоцитах с обычным количеством митозов. В экспериментах in vitro в перерожденных клетках регистрируется повышенная активность транспортных и участвующих в синтезе промежуточных продуктов ПП IХ энзимов [8, 10].

Благодаря энзимой активности феррохелатазы предварительно образованный ПП IX превращается в гем и теряет способность флуоресцировать. Характерная для опухолей сниженная активность феррохелатазы, возможно обусловленная недостаточным количеством железа, была экспериментально доказана уже в 1966 году D. Rubino и рассматривается как основная причина характерной для опухолей повышенной флуоресценции ПП IХ.

Технические основы флуоресцентной цистоскопии

Для проведения флуоресцентной цистоскопии используются источники света фирм KARL STORZ и OLYMPUS с ксеноновой лампой, дающей мощный поток белого света, который проходит через специальный фильтр. В результате стенка мочевого пузыря освещается светом с длиной волны 430-480 нм (в среднем 460 нм). Мы пользуемся источником возбуждающего флуоресценцию света система «D-LIGHT» фирмы Karl Storz).

Источник света обладает высокой мощностью в синей области спектра (460 нм), что особенно эффективно превращает возбуждающий свет в красный флуоресцирующий свет ПП IХ.

Флуоресцентное свечение стенки мочевого пузыря по сравнению с соответствующим изображением в белом свете тусклее по меньшей мере в 10 раз. Однако следует отметить, что очаги поражения флуоресцируют красным светом и хорошо видны на фоне здоровой, «синей» слизистой.

Методика проведения исследования

Перед проведением ФЦС готовится раствор 5-АЛК, для инстилляции в мочевой пузырь. Раствор готовится extemporе, следующим образом:

1гр. Сухого порошка 5-АЛК растворяется в 50мл. 3% раствора бикарбоната натрия (полученный раствор с рН 4,9) и по уретральному катетеру вводится в мочевой пузырь обследуемому. Затем пациенту предлагается воздержаться от мочеиспускания в течении не менее одного часа. После экспозиции больного переводят в операционную, где выполняется исследование. Используется, как правило, внутривенная анестезия.

У тех больных, которым планируется произвести резекцию больших по объему образований на боковой стенке рекомендуется выполнять дополнительную блокаду запирательного нерва путем введения 0,5% раствора новокаина в область выхода нерва из малого таза.

Сначала производится цистоскопия при белом свете, затем слизистая мочевого пузыря осматривается в синем спектре. Воспаление и лейкоплакия дают красную флуоресценцию с нечеткими краями. Папиллярные новообразования светятся ярко красным цветом. Плоские поражения слизистой - CIS выглядят как очаги с четким контуром при условии отсутствия паранеопластического воспаления.

Чувствительность данного метода превышает 98%, в некоторых ситуациях достигает 100%. При выявлении флуоресцирующих участков производится их резекция для определения их гистологического строения.

По окончанию исследования больной должен находится в стационаре необходимое время во избежание осложнений. Период наблюдения определяется объемом выполненного вмешательства и общим состоянием пациента.

Осложнения флюоресцентной цистоскопии с ТУР-биопсией стенки мочевого пузыря:

Для снижения процента осложнений рекомендуется:

1.  Оставлять катетер после ТУР-биопсии на 2-3 часа;

2.  Отпускать больного из стационара после самостоятельного мочеиспускания;

3.  Рекомендовать профилактический прием антибиотика в течение 5 дней;

4.  Рекомендовать профилактический прием препаратов снижающих гиперактивность детрузора, противовоспалительную терапию и обезболивающие;

5.  Тщательно проводить наркоз.

Показания к флюоресцентной цистоскопии с ТУР-биопсией стенки мочевого пузыря:

Материал и методы. Нами проанализированы результаты выявления и лечения рака мочевого пузыря (РМП) у 213 больных. Среди обследованных мужчин было 176 (83,7%) , женщин 37 (16,3%). Возраст больных колебался от 39 до 84 и в среднем составил 63,1±1,7 года. Чаще всего эта онкопатология приходится на возраст 51-80 лет.

По методике эндоскопического обследования и оперативного пособия больные с РМП были разделены на две группы. Первую группу составили 100 наблюдаемых (основная группа), диагностика и терапия у которых проводились с применением флуоресцентного контроля, включавшем в себя (ЦС), (ФЦС) и трансуретральную резекцию опухоли или измененных участков слизистой мочевого пузыря под флуоресцентным контролем (ТУР-Ф). Во вторую группу отобрано 113 пациентов, обследование и лечение которых проводилось без флуоресцентного контроля (ЦС и ТУР) (контрольная группа). Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии, числу и стадии опухолей мочевого пузыря и степени их анаплазии.

Контрольное обследование через 1 год после операции проведено 42 больным 1-й группы и 53 пациентам 2-й группы. Рецидивы РМП отмечены у 12 (28,6%) наблюдаемых 1-й группы и у 33 (62,2%) больных 2-й группы. При этом инвазия рецидивной опухоли в мышечный слой (Т₂) у больных, в обследовании и лечении которых использовался флюоресцентный контроль, обнаружена в 1 (8,3%) случае, а среди больных, у которых ФДД не применялась - у 6 (18,2%).

Заключение. Применение флюоресцентной цистоскопии позволяет улучшить качество диагностики неопластических изменений слизистой мочевого пузыря. Чувствительность флюоресцентной цистоскопии значительно превышает чувствительность стандартной цистоскопии. Проведение ТУР под фотодинамическим контролем повышает радикальность эндоскопической операции и позволяет уменьшить количество рецидивов РМП за счет уменьшения количества резидуальных опухолей.

Список литературы

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Урол. и нефрол. 1999; 2: 3-10.


2. Баллюзек Ф.В., Баллюзек М.Ф., Березин Ю.Д. и соавт. В кн.: «Медицинская лазерология». СПб. 2000: 129-143.


3. Камалов А.А., Токарев Ф.В., Гущин Б.Л., Никушина А.А. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М.11-12 октября 2001: 62-63.


4. Лопаткин Н.А., Мартов А.Г., Крендель Б.М и др. Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Рак мочевого пузыря. Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М. 11-12 октября 2001: 66-67.


5. Русаков И.Г. Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний. Симпозиум: Тезисы докладов. М., 1998: 8-11.


6. Старинский В.В., Петрова Г.В., Харченко Н.В., Грецова О.П., Данилова Т.В. Тез. Всерос. симпозиума с междунар. участием «Новые технологии в онкологической статистике». СПб. 2001: 47-52.


7. Приказ МЗ номер 270 от 12 сентября 1997г .


8. Mersdorf, Brauers A., Wolff J.M., Schneider V. et al // J. Urol - 1998. - 159. - Suppl 5. - P.32-35


9. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W . J Urol., 116 (1976), 180-183.


10. Kriegmair M., Baumgartner R., Hofstetter A. et al.// Ibid. - 1996. - Vol.155. - P. 105-110.


11. Kriegmair M., Zaak D., Knuechel R., Baumgartner R. et al. Semin Laparosc Surg. 1999; June ; Vol.6; 2: 100-103.


12. Step H., Wagner S., Zaak D., Knuchel R. // Fluorescence Diagnosis of Bladder Tumоr by Use of 5-ALA - Fundamentals and Results / Baumgartner et al. // - 1998. - p. 39- 41.


13. Parker S.L., Tong T., Bolden S., Wingo P.A. Cancer Statistics, 1996.// Ca. Cancer J. Clin.- 1996.-65.-Р.5-26.