Конкурентные миорелаксанты и отравления фосфорорганическими инсектицидами

Острые отравления фосфорорганическими инсектицидами (ФОИ) остаются одной из актуальных проблем клинической токсикологии, несмотря на то, что их количество в последние десятилетия заметно снизилось. Их значимость определяется тяжестью интоксикации и высокой летальностью. Так, по данным Е.А. Лужникова госпитальная летальность составляет при этих отравлениях 20 - 24% [7]. При тяжелых отравлениях даже при использовании современных методов лечения (эфферентной детоксикации, комплексной антидотной и патогенетической терапии) она может достигать 30 - 50 и более [7]. Одним из облигатных проявлений тяжелых отравлений ФОИ является токсическая нейро-миопатия (НМП), которая клинически в ранние сроки интоксикации (1 - 2 сутки) проявляется распространенными спонтанными и провоцированными миофибрилляциями, хореотическим гиперкинезом и мышечной ригидностью (I фаза), в дальнейшем сменяющимися прогрессирующей слабостью, парезом и параличем скелетной мускулатуры (II фаза) [6,14,18]. Наиболее значимыми нервно-мышечными расстройствами являются парез или паралич дыхательной мускулатуры (ПДМ) - периферический паралич дыхания [1,5,12]. Его отличают от раннего, центрального паралича, постепенное развитие через стадию тахипноэ, поздние сроки (с конца первых до 7 - 10 суток) возникновения, на фоне сохраненного сознания и диффузной НМП, а также длительность, составляющая обычно от нескольких до 14 суток (а в ряде случаев - до 1,5 - 2 месяцев), требующая столь же длительной искусственной вентиляции легких [8,19]. Прогностически неблагоприятны для развития ПДМ такик ранние симптомы, как неспособность больного в конце первых - начале вторых суток удерживать приподнятую над подушкой голову более 10 секунд, садиться в постели без помощи рук, значительное снижение показателей кистевой динамометрии [6]. При всем многообразии мнений о причинах нервно-мышечных расстройств, вызываемых ФОИ, преобладает представление, согласно которому ведущим являются холиномиметические эффекты с развитием стойкого деполяризационного блока [9,10,17]. Его длительное существование приводит к значительному (вплоть до некроза) повреждению нервно-мышечной пластинки [3,4,16,18]. Основными средствами, способными устранять нервно-мышечный блок, считаются реактиваторы холинэстеразы (ХЭ), причем использование этих средств оправдано и тогда, когда заметного восстановления активности фермента не происходит в расчете на другие механизмы их действия (связывание яда, защиту холинэргических синапсов и др.) [2,18]. К сожалению, в отличии от экспериментального, результаты клинического применения реактиваторов ХЭ значительно скромнее - при тяжелых интоксикациях они только несколько смягчают нервно-мышечные расстройства. Важным является также устранение дефицита калия, характерного для тяжелых интоксикаций ФОИ, однако интенсивное применение его препаратов, хотя и снижает частоту нервно-мышечных нарушений, однако не предупреждает ПДМ [11]. Отсутствие надежных средств воздействия на нервно-мышечные расстройства послужило основанием для изучения возможности использования в комплексной терапии миорелаксантов антидеполяризующего (конкурентного) типа, которые способны, судя по механизму их действия, препятствовать избыточным холиномиметическим влияниям на нервно-мышечное соединение [13]. Целью нашего исследования явилось с одной стороны изучение влияния НМП на исходы интоксикаций ФОИ, а с другой - целесообразность использования антидеполяризующих миорелаксантов в качестве средств лечения токсической нейро-миопатии при тяжелых отравлениях карбофосом. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ На первом этапе проводили ретроспективный анализ историй болезни и протоколов аутопсий 87 больных, умерших в результате тяжелых форм острых пероральных отравлений карбофосом для установления сроков и причин летальных исходов. Второй этап - клинического исследования включал результаты обследования и лечения 45 больных в возрасте от 21 до 68 лет (32 - мужчин, 13 - женщин), находившихся на лечении в реанимационном отделении клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии и Межрегиональном центре лечения отравлений НИИ СП им. И.И. Джанелидзе по поводу острых отравлений карбофосом тяжелой и крайне тяжелой степени. Из исследования были исключены больные с тяжелой сопутствующей соматической патологией. При поступлении пациенты были разделены на две группы: первая (сравнения) - (20) получала стандартную терапию, во второй (25) кроме стандартной терапии использовались антидеполяризующие миорелаксанты. У первых трех больных применяли d-тубокурарин (тубарин), однако, в дальнейшем, учитывая его способность вызывать ганглионарный блок и освобождение гистамина, использовали ардуан (пипекуроний), лишенный этих недостатков. Препараты вводили в низких (релаксирующих) дозах (тубарин - 0,1 мг/кг, ардуан - 0,01 - 0,015 мг/кг), не вызывающих остановки дыхания. Соответствующую дозу растворяли в 250 - 500 мл физиологического раствора, инфузию проводили внутривенно капельно. Показанием к применению миорелаксантов служили распространенные спонтанные и провоцированные миофибрилляции при тяжелых формах отравлений. Препараты вводились до прекращения провоцированных фибрилляций; при их рецидиве инъекцию повторяли в той же или половинной дозе. В первые сутки обычно проводили 2 введения, на вторые ограничивались (при наличии миофибрилляций) однократной инфузией. Больные указанных групп существенно не различались по полу, возрасту, тяжести состояния, объему и срокам оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе. В обеих группах осуществляли стандартное лечение - зондовое промывание желудка, энтеросорбцию, введение антидотов (холинолитиков и реактиваторов холинэстеразы), гемосорбцию, инфузионную терапию с использованием глюкозо-солевых растворов, плазмазаменителей, высоких доз калия и т.д., а также другие патогенетические и симптоматические мероприятия по показаниям. Регистрировали динамику клинических показателей, а также наличие у больных ПДМ, длительность ИВЛ при ПДМ, прирост показателей кистевой динамометрии, активность ХЭ плазмы крови, основные биохимические показатели, средний койко-день выздоровевших, курсовые дозы антидотов, количество летальных исходов. Диагноз отравления верифицировали химико-токсикологическим исследованием биосред (методом газовой хроматографии). Статистическая обработка данных проводилась по T - критерию Стьюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. При анализе сроков больничной летальности у отравленных карбофосом было установлено, что в токсикогенной стадии интоксикации (первые 48 часов) неблагоприятный исход регистрировался в 39,1%, в то время как в соматогенной этот показатель составлял 60,9%. Анализ причин летальных исходов позволяет говорить о том, что в токсикогенной фазе она, в основном, была вызвана экзотоксическим шоком, комой с отеком мозга и центральным параличем дыхания, а в соматогенной на первое место выходили инфекционные осложнения, главным образом легочные (Табл.1). Вместе с тем необходимо отметить, что подавляющее большинство (более 90%) летальных исходов позднее первых суток интоксикации развивалось на фоне тяжелой нейро-миопатии, не являвшейся непосредственной причиной смерти (вследствие проведения ИВЛ), однако способствовавшей серьезным нарушениям витальных функций. Результаты, полученные при использовании релаксирующих доз конкурентных миорелаксантов в комплексной терапии отравлений карбофосом, позволяют дать положительную оценку этим препаратам. Так, в группе получавшей ардуан (Табл.2) наблюдалось два летальных исхода (в результате комы и экзотоксического шока), тогда как во второй таких исходов было 7 (3 в токсикогенной и 4 в соматогенной стадии; р < 0,05). В указанных группах также достоверно различались койко-день выздоровевших (р < 0,05) и прирост показателей кистевой динамометрии на 7 сутки по сравнению с третьими (р < 0,01). При применении ардуана прослеживалась тенденция к снижению частоты и длительности ПДМ, более редкому возникновению и благоприятному течению пневмоний, менее значительному повышению сывороточной активности креатинфосфатазы. Эти различия, хотя статистически и не достоверны, однако свидетельствуют скорее о необходимости увеличения выборки, чем об отсутствии влияния на них терапии с использованием препаратов типа ардуана. Лечение ардуаном не влияло сколько-нибудь существенно на активность ХЭ плазмы и основные биохимические показатели крови - АлАТ, ЩФ, концентрацию глюкозы, билирубина, общего белка, азота мочевины, креатинина и электролитов. Ниже приводится клиническая иллюстрация, свидетельствующая о целесообразности дальнейшего изучения действенности конкурентных миорелаксантов при отравлениях ФОИ. Больной В., 27 лет, с суицидной целью выпил 150 мл концентрированного раствора карбофоса. Обнаружен родственниками примерно через 7 - 8 часов после приема яда. Врач скорой помощи оценил состояние больного как терминальное: глубокая кома, хриплое редкое дыхание, арефлексия, точечные зрачки, диффузный цианоз, пульс и АД на периферических артериях не определяются, распространенные спонтанные миофибрилляции, рвотные и каловые массы с резким запахом карбофоса. Проведена интубация трахеи, из нее удалено большое количество слизи и желудочного содержимого с запахом яда. Начата ИВЛ, внутривенное введение 30,0 мл 0,1% раствора атропина, 450 мг дипироксима, 400,0 мл реополиглюкина, 100 мл 0,5% допмина, 60 мг дексазона и 250 мг гидрокортизона, проведено зондовое промывание желудка. При поступлении в клинику (через 9 часов после приема яда) состояние крайне тяжелое. Кома с утратой болевой чувствительности, корнеальные рефлексы резко ослаблены, сухожильные, кашлевой не вызываются. Зрачки 3 мм., без фотореакции. Патологические рефлексы, менингиальные симптомы отсутствуют. Мышечная дрожь, диффузные спонтанные миофибрилляции. Мраморность кожи, гипергидроз, акроцианоз. Пульс 120 в мин., ритмичный, АД 80 - 90/50 мм. рт. ст. Границы сердца не изменены, тоны глухие. Находится на ИВЛ. Над легкими выслушивается значительное количество сухих хрипов. Живот мягкий, печень и селезенка не увеличены. На ЭКГ - синусовая тахикардия, признаки гипокалийемии. Активность ХЭ сыворотки крови - 6,3 мкмоль/с*л (норма 45 + 5 мкмоль/с*л). Диагноз: острое пероральное отравления карбофосом крайне тяжелой степени, энцефалопатия смешанного генеза, отек головного мозга, центральный паралич дыхания, аспирация на догоспитальном этапе, бронхоспастический синдром, ДН - III ст, ИВЛ; экзотоксический шок II ст., токсическая нейро-миопатия, I стадия, гастро-интестинальный синдром. В клинике продолжена ИВЛ, проведены повторное зондовое промывание желудка, санационная бронхоскопия, энтеросорбция, начата инфузионная терапия, включающая глюкозо-солевые растворы, плазмазаменители, глюкокортикоиды, антидоты (атропин за первые сутки в стационаре 80 мг, дипироксим 900 мг), хлорид камия (15 г.), пирацетам, гепарин, антибиотики и т.д.; после стабилизации гемодинамики проведена операция гемосорбции (сорбент СКН-2К, скорость перфузии 120 - 150 мл/мин, объем - 60 л). После гемосорбции несколько уменьшилась глубина комы, оживились рефлексы, больной переведен на ИВЛ в режиме SIMV, однако сохранились диффузные миофибрилляции. Больному введено 2 мг ардуана, после чего исчезли подергивания скелетной мускулатуры и ригидность грудной клетки. Через 2 часа восстановилось сознание, адекватное самостоятельное дыхание (26 мин.). Кистевая динамометрия: правая - 12, левая - 10 кг. Через 3 часа после введения ардуана снова появились спонтанные миофибрилляции. Вновь введено 2 мг ардуана. Миофибрилляции устранены. Однако вскоре у больного усилилась одышка (до 40 в мин.), появился цианоз, что явилось основанием для возобновления ИВЛ. Аппаратное дыхание продолжалось около трех часов, затем восстановилось самостоятельная адекватная вентиляция. К концу вторых суток больной экстубирован. Продолжена антидотная терапия атропином, мероприятия по профилактике инфекционных осложнений. Быстро нарастала мышечная сила. На 3-и сутки удерживает голову 15 - 20 сек; на 5 сутки самостоятельно садится в постели, встает, кистевая динамометрия: правая - 27, левая - 26 кг. Дальнейшее течение заболевания определялось астеническим синдромом, явлениями трахеобронхита и миокардиодистрофии. Выписан на 16 сутки в удовлетворительном состоянии. Всего в процессе лечения использовано 325 мг атропина и 2,4 г. дипироксима. Особенность данного наблюдения состоит в том, что интоксикация, вызванная многократной смертельной дозой яда, осложненная аспирацией при позднем оказании медицинской помощи, протекала первоначально как крайне тяжелая, сопровождалась развитием комы, центрального паралича дыхания, экзотоксического шока, однако в дальнейшем, под влиянием комплексной терапии, включающей, наряду с традиционными мероприятиями, пролонгированное введение ардуана, периферический паралич дыхания был кратковременным, явления НМП быстро регрессировали и отравление не привело к развитию типичной для подобных форм интоксикации пневмонии. Смягчение проявлений НМП под влиянием конкурентных миорелаксантов говорит в пользу точки зрения, согласно которой именно холиномиметическое действие фосфорорганических соединений вызывает развитие не только первой, но и способствует формированию второй фазы нервно-мышечных нарушений. На наш взгляд, особенно важно пролонгированное введение препарата, поскольку конкурентные миорелаксанты действуют кратковременно. Перспективы изучения проблемы связаны, по нашему мнению, с дальнейшим накоплением фактического материала, отработкой оптимальных дозировок и схем применения, ранним введением этих препаратов, начиная с догоспитального этапа (специализированными токсикологическими бригадами скорой помощи), а также с исследованием других фармакологических агентов (препаратов магния, кальция, актопротекторов и др.) способных влиять на состояние нервно-мышечной проводимости и функцию скелетной мускулатуры при отравлениях фосфорорганическими соединениями.

Список литературы

1. Акимов Г.А., Колесниченко И.П., Владеева Н.В. Изменения нервной системы при острой интоксикации карбофосом // Сов. Медицина. - 1987. - ?9. - С. 21 - 24





2. Гембицкий Е.В., Мошкин Е.А., Максимов Г.В. Антидотная терапия отравлений хлорофосом // Воен. мед. журнал. - 1970. -?10. - С. 49 - 53





3. Гембицкий Е.В., Гайдук В.А., Закурдаев В.В. Патогенез, диагностика и лечение острой дыхательной недостаточности при интоксикации фосфорорганическими инсектицидами // Сов. Медицина. - 1978. - ?10. - С. 93 - 99





4. Дагаев В.Н., Искандеров А.И., Самибаев К.М. Клинико-морфологическая токсикодинамика отравлений фосфорорганическими инсектицидами //Суд. мед. экспертиза . - 1991. - ?2. - С. 34 - 37





5. Закурдаев В.В. Поражения дыхательной мускулатуры при острой интоксикации фосфорорганическими инсектицидами // Воен. - мед. журн. - 1986. - ?8. - С. 41 - 44





6. Закурдаев В.В. Токсическая миопатия при острой интоксикации ФОС // Воен.-мед. журн. - 1986. - ? 10. - С. 49 - 51





7. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. Руководство для врачей. М.: "Медицина", - 2000. - 434 с.





8. Малеева Л.Е., Потолюкова Э.В. Случай успешной реанимации, проводимой в течение 43 дней с помощью аппаратного дыхания при отравлении хлорофосом // Науч. труды Новосибирского мед. ин-та, 1972. - Том.6, ?2. - С. 252 - 266





9. Прозоровский В.Б., Саватеева Н.В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств. Л.: "Медицина", 1976 - 160 с.





10. Салихов И.Г., Марголин Е.С., Халитов Ф.Я. Клинические особенности течения острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами // Казан. мед. журн. - 1985. - Том66, ?4. - С. 274 - 276





11. Чурсин И.Г., Алексеев Г.И., Рыбалко В.М., Копосов Е.С. Лечебная эффективность коррекции калиевого обмена при острых интоксикациях ФОС // Воен.-мед. журн. - 1985. - ?8. - С.56 - 58





12. Bright J.E., Inns R.H., Tackwell N.S. A histo-chemical stay of changes observed in the mouse diaphragm after organophosphate poisoning // Hum. and Exp. Toxicol. - 1991. - Vol.10, N1. - 9 - 14





13. Clinton M.E., Dettarn W.D. Prevention of phospholine induced myopathy with a d-tubocurarine, atropine sulfate, diazepam and creatine phosphate // J. Toxicol and Environ Health. - 1987. - Vol.21, N4. - P. 435 - 444





14. De Bleecker J., Van Den Neuoker K., Willens J. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: presentation of a case and review of the literature // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1992. - Vol.30, N3. - P.321 - 329





15. De Bleecker J. Prolonged toxicity with intermediate syndrome after combined parathion and methyl parathion poisoning // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1992. - Vol.30, N3. - P.333 - 345





16. Hugger J.K., Knight R., Brown R. Effects of experimental sarin intoxication on the morphology of the mouse diaphragm. A light and electron microscopical study // Int. J. E[p. Pathol. - 1991. - Vol.12, N2. - P. 195 - 209





17. Relly J. Effects of nerve gas on synaptic transmission // Calif. Eng. - 1990. - Vol.69, N1. - P.7





18. Taffersall J. E-N. The acetylcholine receptor. Effects of organophospharus compounds and oximes // Hum. and Exp. Toxicol. - 1992. - Vol.11, N6. - P. 559 - 560





19. Wadia R.S., Sadagopan C., Amin R.B. Neurological manifestations of organophospharus insecticide poisoning // J. Neurosurg. and Psychiatr. - 1974. - Vol.37, N7. - P. 841 - 847