Острая алкогольная интоксикация. Особенности фармакотерапии

ВВЕДЕНИЕ
На основании анализа данных Санкт-Петербургского межрегионального центра лечения отравлений НИИ СП им. И.И. Джанелидзе по динамике острых отравлений алкоголем и его суррогатами в 90-х годах прошлого и начале этого века было установлено, что за указанный период наблюдалось два пика этих интоксикаций: первый приходился на начало 90-х годов с максимумом в 1994 году, второй - на 1999 - 2001 годы. В 2002 году был зарегистрировано 860 случаев отравлений алкоголем и его суррогатами, что почти в 2 раза меньше, чем в 2001 и является самым низким показателем за последние 12 лет. Однако, несмотря на это, на их долю пришлось 15% всех острых отравлений. В других регионах страны существенного снижения количества отравлений алкоголем и его суррогатами в 2002 году зарегистрировано не было [1]. Особую тревогу вызывает тот факт, что наблюдается заметное омоложение контингента больных, поступающих с этим диагнозом, а также значительное увеличение количества лиц женского пола.

Как известно, острая алкогольная интоксикация характеризуется энцефалопатией смешанного (токсического и гипоксического) генеза, проявляющейся комой и неврологическими расстройствами, нарушением функции дыхания по аспирационно-обтурационному, а в далеко зашедших случаях и центральному типу, острой сердечно-сосудистой недостаточностью, метаболическим ацидозом и поражением паренхиматозных органов, в первую очередь печени [2].

Терапия острых отравлений алкоголем включает в себя ряд мероприятий, направленных на прекращение дальнейшего всасывания и ускоренное выведение яда, комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и терапию осложнений. Однако, несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, эту проблему, по нашему мнению, нельзя считать решенной, так как летальность у данной категории больных составляет по различным материалам от 2,0 до 7,8%, а в наиболее тяжелых случаях достигает 40% [3].

В настоящее время можно выделить два перспективных направления совершенствования терапии острых отравлений алкоголем: первое - использование средств, действующих на медиаторные системы головного мозга; второе - применение препаратов, ускоряющих метаболизм и выведение этанола и продуктов его биотрансформации, а также нормализующих межуточный обмен.

Из "медиаторных" препаратов внимание клиницистов привлекают "чистые" антагонисты опиатных рецепторов [4,5]; в последнее время появились отдельные сообщения об успешном лечении отравлений алкоголем с помощью веществ, обладающих холиномиметическим и ГАМК-эргическим действием [6].

Что касается веществ, потенциально способных ускорять метаболизм алкоголя в организме, то их перечень весьма ограничен. К наиболее известным представителям этой группы относится гипохлорит натрия (0,06% раствор), который, по мнению ряда авторов, может окислять этанол и продукты его метаболизма in vivo [7,8,9]. Другие окислительные агенты, такие как метабисульфит натрия, перекись водорода, перманганат калия по различным причинам не нашли широкого применения в практике. Перспективным представителем этой группы считается метадоксил, который широко используется в терапии алкогольного абстинентного синдрома и рекомендуется некоторыми авторами как средство лечения острой алкогольной интоксикации [10,11]. В то же время следует отметить, что работ по экспериментальному обоснованию применения препаратов как медиаторного, так и метаболического действия, в доступной литературе нам обнаружить не удалось.

Целью нашего исследования явилось экспериментальное изучение влияния медиаторных и метаболических препаратов на течение, исход и показатели токсикокинетики этанола при острых отравлениях алкоголем различной степени тяжести, а также применение наиболее эффективных из них в клинике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалы, положенные в основу этого сообщения, были получены в результате экспериментального и клинического исследования. При проведении экспериментальной части работы нами были выбраны следующие препараты: налоксон - "чистый" опиатный антагонист, лишенный морфиноподобного действия, аминостигмин - обратимый ингибитор холинэстеразы преимущественно центрального действия, пикамилон - ГАМК-эргический препарат из группы ноотропов и метадоксил - средство метаболической терапии.

Опыты выполнены на белых крысах-самцах массой 140 - 180 грамм, которым этанол вводился однократно внутрибрюшинно в виде 33% раствора в дозах 0,5 и 1,0 ЛД50 для создания экспериментальных моделей отравлений этанолом тяжелой и крайне тяжелой степени соответственно.

Лабораторные животные были разделены на 5 групп: первая - контрольная; животным второй вводился аминостигмин (0,1 мг/кг), третьей - метадоксил (100 мг/кг), четвертой - налоксон (0,05 мг/кг), пятой - пикамилон (300 мг/кг). Препараты вводились однократно внутримышечно через 30 мин после затравки. Животным контрольной группы вводились соответствующие количества физиологического раствора.

Оценивали выживаемость, сроки наступления летальных исходов, время выхода животных из бокового положения, а также концентрации этанола и продуктов его метаболизма (ацетальдегид, уксусная кислота) и ацетона в крови.

Данные клинического исследования базируются на результатах обследования 106 больных в возрасте от 17 до 63 лет (71 - мужчина, 35 -женщин), находившихся на лечении в Межрегиональном центре лечения отравлений НИИ СП им. И.И. Джанелидзе по поводу острых отравлений этанолом тяжелой и крайне тяжелой степени. Из исследования были исключены больные с черепно-мозговой травмой и тяжелой соматической патологией.

Все больные первоначально поступали в отделение реанимации в связи с нарушением жизненно важных функций: угнетением сознания (кома 3 ст.), расстройствами внешнего дыхания (всем проводилась ИВЛ), явлениями острой сердечно-сосудистой недостаточности. При поступлении пациенты были разделены на две группы: первая - (40) получала стандартную терапию, во второй (66) применялся также метадоксил (внутривенно капельно в дозе 600 мг со скорость 13,3 мг/мин в течение 45 мин.). Больные указанных групп существенно не различались по полу, возрасту, тяжести состояния, объему и срокам оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе.

Оценивали длительность коматозного состояния и ИВЛ, время пребывания в реанимационном отделении, летальность, результаты клинико-лабораторных исследований, показатели токсикокинетики этанола и продуктов его метаболизма в крови.

Концентрации этанола и продуктов его метаболизма (ацетальдегида, уксусной кислоты) и ацетона определяли методом газовой хроматографии по методике парофазного анализа.

Статистическая обработка данных проводилась по T - критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Было установлено, что при затравке лабораторных животных этанолом в дозе 0,5ЛД50 все препараты в выбранных нами дозах оказывали влияние на течение интоксикации. В первую очередь речь идет о сокращении сроков пребывания животных в боковом положении, что свидетельствовало о наличии у препаратов пробуждающего действия, однако выраженность этого эффекта была не одинакова. Так, введение пикамилона приводило к незначительному уменьшению времени бокового положения (р > 0,05). Более выраженным пробуждающим действием обладал аминостигмин, который снижал этот показатель в 1,8 раза по сравнению с контролем (р < 0,05). В свою очередь два других препарата -метадоксил и налоксон по своей эффективности значительно превосходили аминостигмин, уменьшая время бокового положения в 2,5 - 3,0 раза (до 1,8 +/- 0,8 и 1,5 +/- 1,0 часов соответственно; в контроле 4,7 +/- 1,2 часа; р < 0,01).

Несколько другие результаты были получены при моделировании отравлений алкоголем крайне тяжелой степени. При оценке летальности было установлено, что только применение пикамилона сопровождалось увеличением гибели животных (Табл.1). В других группах этот показатель была значительно ниже, чем в контроле. Так, при использовании аминостигмина и налоксона летальность составляла 10 и 20% соответственно, а в группе, получавшей метадоксил, летальных исходов зарегистрировано не было.

Таблица 1
Изменение показателей активности и летальности при затравке животных этанолом в дозе 1,0ЛД50 на фоне введения препаратов (М +/- m)

Показатели	Контроль	Вещества
		Пикамилон (n=20)	Метадоксил (n=20)	Аминостигмин (n=20)	Налоксон (n=20)
Летальность в группе (%)	60	70	0*	10*	20*
Среднее время гибели (часы)	3,1 +/- 0,5	3,9 +/- 0,7	0*	4,5 +/- 0,6	6,1 +/- 0,7*
Время выхода из бокового положения (часы)	8,2 +/- 0,9	7,3 +/- 0,8	3,2 +/- 0,4*	4,7 +/- 0,6*	3,7 +/- 0,7*

* - различие с контролем достоверно р < 0,05

Особое внимание обращает на себя тот факт, что в группе, получавшей налоксон, среднее время гибели животных было наибольшим. Однако при использовании налоксона, после первоначального выраженного пробуждающего эффекта препарата наблюдалось резкое снижение активности животных с развитием в 70% случаев повторной комы, которая у 25% заканчивалась неблагоприятным исходом. В других группах гибель животных наблюдались только на высоте токсического действия этанола, то есть вскоре после затравки, повторно кома не развивалась.

В группе, получавшей метадоксил, наблюдалось быстрое восстановление активности, не сопровождавшееся в дальнейшем феноменом рикошета. Применение аминостигмина также уменьшало время пребывания животных в боковом положении, но его эффективность была значительно ниже, чем у метадоксила и налоксона. Следует также отметить, что использованные нами дозы аминостигмина приближались к токсическим, а их увеличение выше 0,1 мг/кг приводило к развитию выраженного тремора и судорог, как правило, на выходе животных из бокового положения.

Для уточнения механизмов действия исследуемых препаратов нами было изучено их влияния на показатели токсикокинетики этанола и его метаболитов. Определение концентрации этанола, ацетальдегида, уксусной кислоты и ацетона в крови проводилось через 6 часов после затравки, что по времени совпадало с началом выхода животных контрольной группы из бокового положения.

Установлено (Табл.2), что у животных, получавших пикамилон, концентрация этанола в крови была наивысшей. Введение метадоксила и аминостигмина не сопровождалось достоверным изменением этого показателя. Самым низким содержание этанола было в группе, получавшей налоксон. Однако указанные изменения концентрации этанола во всех группах по сравнению с контролем не являлись достоверными (р > 0,05).

Что же касается концентрации ацетальдегида, то наименьшей она была в группах, получавших налоксон и метадоксил, причем достоверно ниже, чем в контроле (p < 0,05). При введении аминостигмина и пикамилона содержание ацетальдегида было несколько выше, чем в контрольной группе, однако эти различия не достоверны.

Таблица 2
Показатели токсикокинетики алкоголя при затравке животных в дозе 1,0ЛД50 (М +/- m)

Группы	Концентрация в крови:
	Этанола (г/л) (n = 5)	Ацетальдегида (мг/л) (n = 5)	Ацетона (мг/л) (n = 5)
Контрольная	2,59 +/- 0,18	0,092 +/- 0,005	0,0030 +/- 0,0005
Получавшая:	?	?	?
Метадоксил	2,71 +/- 0,17	0,070 +/- 0,005*	0,0016 +/- 0,0002*
Пикамилон	3,14 +/- 0,28	0,096 +/- 0,005	0,0028 +/- 0,0007
Налоксон	2,02 +/- 0,26	0,071 +/- 0,006*	0,0017 +/- 0,0003*
Аминостигмин	2,81 +/- 0,21	0,099 +/- 0,004	0,0033 +/- 0,0007

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05)

Уксусная кислота было обнаружена только у животных, получавших пикамилон, в то время как в других группах наблюдения, а также у интактных животных, она не определялась.

При изучении концентрации ацетона в крови установлено, что в группе животных, получавшей аминостигмин, его содержание было наиболее высоким, а введение пикамилона практически не влияло на этот показатель, однако эти изменения не достоверны по сравнению с контролем. В то же время содержание ацетона в крови животных, получавших метадоксил и налоксон, была почти в 2 раза ниже, чем в контрольной группе (p < 0,05).

Подводя итоги экспериментальной части исследования, можно говорить о том, что наиболее эффективным из изученных нами препаратов оказался метадоксил. Он достоверно уменьшал время пребывания животных в боковом положении (как при отравлениях тяжелой, так и крайне тяжелой степеней), предотвращал развитие летальных исходов, су щественно не влияя на содержание этанола в крови, достоверно снижал концентрацию ацетальдегида и ацетона. По своему пробуждающему действию налоксон не уступал метадоксилу, оказывал сходное с ним влияние на показатели токсикокинетики этанола и межуточного обмена. Однако на модели крайне тяжелого отравления налоксон вызывал феномен рикошета, проявлявшийся повторным развитии коматозного состояния после периода мнимого клинического улучшения.

На основании экспериментального исследования для проведения клинического изучения нами был выбран наиболее эффективный из использованных препаратов - метадоксил.

При анализе данных клинического исследования (Табл.3) было установлено, что применение метадоксила в 1,63 раза уменьшало длительность коматозного состояния (с 10,3 +/- 3,2 до 6,3 +/- 2,9 часов; р < 0,05), и в 1,84 раза - продолжительность ИВЛ (с 9,4 +/- 2,5 до 5,1 +/- 2,4 часов; р < 0,05). Наблюдалось также достоверное сокращение сроков пребывания больных в реанимационном отделении, что косвенно свидетельствовало о быстрой стабилизации состояния пациентов. Заслуживает внимания и тот факт, что в группе леченных метадоксилом летальность была достоверно ниже, чем у больных, получавших стандартную терапию.

Таблица 3
Клинические критерии эффективности метадоксила (М +/- m).

Показатель	Группы больных
	Контрольная (n=40)	Получавшая Метадоксил (n=66)
Возраст больных, (года)	37,2 +/- 2,0	35,6 +/- 2,3
Длительность ИВЛ, (часы)	9,4 +/- 2,5	5,1 +/- 2,4*
Длительность комы (часы)	10,3 +/- 3,2	6,3 +/- 2,9*
Сроки нахождения в ОРИТ (часы)	21,2 +/- 4,2	11,5 +/- 3,6*
Число летальных исходов (абс/%)	10(25,8)	4(6,1)*

При изучении показателей токсикокинетики яда было установлено, что при исходно равных концентрациях этанола в исследуемых группах, только у больных, получавших метадоксил, было выявлено достоверное снижение содержания алкоголя в крови через 6 часов после введения препарата (Табл.4). В дальнейшем в этой группе концентрация этанола продолжала снижаться значительно быстрее, чем в контроле, причем различия между группами носили достоверный характер.

Таблица 4
Изменение концентрации этанола в крови больных с острой алкогольной интоксикацией на фоне применения метадоксила.

Группы больных	Время с момента поступления (часы)
	поступление	3	6	9	12
Контрольная	4,43 +/- 0,43	3,86 +/- 0,42	3,25 +/- 0,26	2,75 +/- 0,33	2,06 +/- 0,29
Метадоксил	4,61 +/- 0,37	3,28 +/- 0,46	2,46 +/- 0,27*	1,88 +/- 0,31*	1,09 +/- 0,34*

* - различия с контрольной группой достоверны (р < 0,05)

Что касается изменения концентрации ацетальдегида в крови, то в контрольной группе она, после незначительного первоначального увеличения (3 час), постепенно уменьшалась, достигая минимума к концу исследуемого периода. У больных, которым вводился метадоксил, концентрация ацетальдегида в крови в течение всего исследуемого периода была ниже, чем в контроле, однако достоверными эти различия были только в первые 6 часов с момента введения препарата.

Результаты определения уксусной кислоты были сходными с данными, полученными в процессе экспериментального исследования. Этот продукт метаболизма алкоголя в крови больных ни в одной из исследованных нами проб идентифицирован не был.

Установлено, что концентрации ацетона в крови больных контрольной группы после первоначального увеличения (через 3 час) постепенно снижалась, а затем повторно не значительно повышалась к 12 часу. В группе, получавшей метадоксил, в течение всего периода наблюдения отмечалось достоверное снижение концентрации ацетона в крови.

Полученные нами данные подтверждают точку зрения, в соответствие с которой в механизме церебротоксического действия этанола существенную роль играют нарушения функции медиаторных систем. Использованные нами фармакологические зонды обладают достаточно высокой специфичностью, следовательно, можно говорить о том, что в формировании алкогольной комы задействованы, по крайней мере, две медиаторные системы- опиоидная и холинэргическая. О направленности этих нарушений свидетельствуют эффекты фармакологических препаратов - соответственно антагониста опиатных рецепторов налоксона и опосредованного холиномиметика аминостигмина. В то же время остается недостаточно ясным генез вторичной комы, развившейся у животных леченных налоксоном. Можно предполагать, по аналогии с действием стимуляторов при тяжелых отравлениях барбитуратами, также обладающих непосредственным пробуждающим эффектом, но ухудшающих исходы интоксикации, что налоксон у отравленных этанолом вызывает активизацию функции ЦНС, не обеспечивая в то же время ее адекватного энергоснабжения.

Пикамилон (комплекс ГАМК и никотиновой кислоты) лишь незначительно укорачивал продолжительность алкогольной комы при отравлениях тяжелой степени и увеличивал летальность при крайне тяжелых интоксикациях. По всей вероятности последний эффект вызван ГАМК, входящей в состав препарата и способной усиливать наркотическое действие этанола. Что же касается метадоксила, то этот препарат содержит комплекс пиридоксаля и пирролидона-карбоксилата. Судя по данным литературы, он способен, кроме метаболических эффектов оказывать влияние на состояние медиаторных систем мозга - несколько стимулировать ГАМК-хлорионный комплекс, увеличивать продукцию ацетилхолина и дофамина. Наиболее значимым представляется его холиномиметический эффект, поскольку влияние препарата близко к аналогичным показателям, полученным при использовании аминостигмина.

Не исключено, что метадоксил, кроме указанных механизмов, влияет также на скорость биотрансформации этанола и ацетальдегида; в пользу этого предположения свидетельствуют результаты исследования этих показателей у больных с острой алкогольной интоксикацией.

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных и клинических исследований позволяют считать, что средством выбора среди изучавшихся нами препаратов для лечении тяжелых и крайне тяжелых отравлений этанолом является метадоксил.



Список литературы

1. Никонов Б.И., Гурвич В.Б., Диконский А.А. Об эпидемиологии острых бытовых отравлений населения Свердловской области // Тез. Док. 2-ого Съезда токсикологов России 10 - 13 ноября 2003 Москва. - 2003. - С. 282 - 283





2. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (Патогенез, клиника, диагностика и лечение). Пособие для врачей (Серия "Мир медицины").- СПб.: Издательство "Лань", 2000.- 112 с (Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Калмансон М.Л.)





3. Бонитенко Ю.Ю., Ливанов Г.А., Бонитенко Е.Ю., Калмансон М.Л. Острые отравления алкоголем и его суррогатами: Пособие для врачей. - СПб.: Изд-во "Лань", 2000. - 112 с.





4. Ducobu I. Naloxone and alcohol intoxication // Ann. Intern. Med. - 1984. - Vol.100, N4. - P. 617 - 618.





5. Gillman M.A. Lightigfeld F.J. Naloxone for alcohol intoxication // Lancet. - 1982, N8297. - P. 558.





6. Припутина Л.С., Петров А.Н. Эффективность пикамилона в комплексе с коферментами витаминной природы при лечении алкогольной интоксикации // IV Росс. Нац. Конгр. "Человек и лекарство" 8-12 апреля 1997. Тез докл. - М.: - 1997. - С. 104





7. Васильев Ю.Б., Сергиенко В.И., Гринберг А.А Электрохимические методы детоксикации в медицине // Сб. Итоги науки и техники. Электрохимия. - М.: 1990. - Т.31, - С.10 - 54





8. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. - М.: Медицина, 2000.- 444 с.





9. Петров С.И., Гольдфарб Ю.С., Колдаев А.А. "Возможность использования гипохлорита натрия в терапии алкогольной комы" // Тез. Док. 2-ого Съезда токсикологов России 10 - 13 ноября 2003 Москва. - 2003. - С. 398 - 399





10. Diaz Martinez M.C., Diaz Martinez A., Villamil Salcedo V., Cruz Fuentes C. Efficacy of metadoxine in the management of acute alcohol intoxication. // J Int. Med. Res. - 2002. - Vol.30,N1. - P. 44-51.





11. Shpilenya L.S., Muzychenko A.P., Gasbarrini G., Addolorato G. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2002. - Vol.26,N3. - P. 340-346