Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Одним из ведущих звеньев патогенеза МС является гиперхолестеринемия, которая может активизировать адгезию и агрегацию тромбоцитов, нарушать тонкие механизмы их регуляции. В связи с этим снижение уровня холестеринемии должно способствовать коррекции нарушений АТ. С этой целью представляется целесообразным применение блокаторов ГМК - К0А редуктазы - статинов [6]. Однако до сих пор не удалось выявить степень оптимизирующего воздействия различных статинов и, в первую очередь, ловастатина и симвастатина, как наиболее распространенных в России, на АТ у больных АГ с МС.
Цель работы: произвести сравнительную оценку эффективности коррекции нарушений липидного спектра крови и агрегирующей активности тромбоцитов симвастатином и ловастатином у больных АГ с МС.
Материалы и методы.
Под наблюдением находились 39 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4 в т.ч. 12 мужчин и 27 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). Коррекция АГ у больных производилась ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и капотен) в общепринятых дозах. У больных отмечался кластер метаболического синдрома, состоящий из НТГ, легкой гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). Группу контроля составил 21 здоровый человек аналогичного возраста. Обследование включало определение антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови производилось после 14-часового голодания. В плазме оценивали уровни общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы "Витал Диагностикум", общие липиды (ОЛ) набором фирмы "Лахема", АО, БРНО Чешской республики, ХС ЛПНП рассчитывали по W. Friedwald et. al. [12], ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/5). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) устанавливали по содержанию в них фосфора [4]. Трактовка результатов производилась согласно критериям атерогенности сыворотки, рекомендованными Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [10,13,14]. Активность внутритромбоцитарного перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по концентрации ацилгидроперекисей (АГП) [2], базального и стимулированного тромбином уровня малонового диальдегида (МДА), в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой [15], в модификации [5]. Внутритромбоцитарную антиоксидантную систему характеризовали активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) [8]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы "Витал Диагностикум" и фосфолипидов по фосфору [4]. Производилось исследование активности и времени образования тромбопластина [14]. Производился подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева, оценка длительности кровотечения и определение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) при контакте с поверхностью кожной ранки по методам Шитиковой А.С.,(1999) [3]. АТ исследовалась визуальным микрометодом [3] по Шитиковой А.С., (1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5?10-4 М.), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл.) (НПО "Ренам"), адреналина (5,0?10-6 М., завод Гедеон Рихтер А.О.) и перекиси водорода (7,3?10-3 М.) [3], а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока.
Для сравнительной оценки эффективности коррекции агрегации тромбоцитов больных АГ с МС гипохолестеринемическими средствами из группы статинов пациенты были подразделены на две однородные сравнимые группы. 19 пациентам назначался симвастатин вечером во время еды в дозе 5 мг. в течение 1 мес., 20 больным рекомендовался ловастатин в дозе 20 мг. вечером во время еды в течение 1 мес. К исходу 4-х нед. курса лечения производилась отмена препаратов по экономическим соображениям с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента и системного многофакторного анализа [9].
Результаты исследования.
Назначение симвастатина сопровождалось рядом побочных эффектов: запорами и болезненностью в области живота (26,3%), тошнотой (10,5%), нарушением сна (52,6%) и повышением активности печеночных трансаминаз в 2 раза - в 100% случаев. При назначении ловастатина побочных эффектов не отмечалось.
Назначение ловастатина и симвастатина больным АГ с МС в течение 1 мес. не оказывало влияния на динамику антропометрических показателей. Через 4 нед. приема статинов отмечалась тенденция к увеличению массы тела и ИМТ; достоверной динамики ОТ и ОТ/ОБ не наблюдалось, что свидетельствовало о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния препаратов на жировые депо.
К исходу 4 нед. производилась отмена статинов. Через 4 нед. после прекращения их приема антропометрические показатели у пациентов достоверно не изменялись.
У больных АГ с МС была выявлена гиперлипидемия II б типа. Ловастатин вызывал более выраженное достоверное снижение ОЛ - 7,6+0,02 г/л., холестерина и триглицеридов (5,5+0,01 ммоль/л. и 2,44+0,009 ммоль/л., соответственно), уменьшение концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,77+0,01 ммоль/л. и 0,49+0,002 ммоль/л., соответственно) и повышение содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,30+0,003 ммоль/л. и 2,04+0,01 ммоль/л., соответственно). Влияние симвастатина на эти параметры было достоверно (Р<0,01). Положительное воздействие ловастатина на динамику градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы свидетельствовало о более значимом оптимизирующем его влиянии на липидный обмен у больных.
У больных АГ с МС при назначении ловастатина достигнута более выраженная оптимизация липидного состава тромбоцитов (Р<0,01). Выявлено снижение уровня ХС в их мембранах (0,79+0,001 мкмоль/109 тр.), повышение ОФЛ (Р<0,01) до 0,40+0,001 мкмоль/109 тр. и понижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (1,97+0,005).
Ловастатин эффективно тормозил активированное внутритромбоцитарное ПОЛ и стимулировал их антиоксидантную защиту. Содержание АГП в тромбоцитах на фоне его приема уменьшалось в большей степени, чем на фоне приема симвастатина. Ловастатин снижал базальный и стимулированный уровни МДА в кровяных пластинках (1,15+0,004 нмоль/109 тр. и 7,90+0,05 нмоль/109 тр., соответственно). Выделение МДА тромбоцитами больных сократилось до 6,75+0,05 нмоль/109 тр., что свидетельствует о снижении в них интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты.
Антиоксидантное состояние тромбоцитов у пациентов к исходу лечения симвастатином характеризовалось усилением в них активности каталазы (6100,0+30,9 МЕ/109 тр.) и СОД (1170,0+2,6 МЕ/109 тр.), уступая аналогичным показателям на фоне ловастатина (6300,0+19,36 МЕ/109 тр. и 1250,0+2,87 МЕ/109 тр., соответственно, Р<0,01).
У больных отмечалось усиление тромбопластинообразования. Время синтеза активного тромбопластина составляло 2,9+0,009 мин., а его активность - 10,6+0,03 с. В группе сравнения аналогичные показатели равнялись 2,5+0,007 мин. и 13,0+0,007 с., соответственно.
В результате терапии больных ловастатином удалось снизить время тромбопластинообразования (2,6+0,007 мин.) и уменьшить его активность (12,0+0,06 с.) по сравнению с результатами лечения симвастатином (Р<0,01).
На фоне назначения больным АГ с МС обоих статинов отмечалась положительная динамика тромбоцитарного гемостаза. Количество тромбоцитов и ретрактильная функция кровяных пластинок остались на прежнем уровне. Длительность кровотечения у больных в исходном состоянии (80,0+0,30 с., в контроле - 139,0+1,5 с.) на фоне терапии претерпела положительную динамику, составив через 1 мес. - 91,0+0,35 с. на фоне лечения симвастатином и 97,0+0,25 с. - ловастатином (Р<0,01). Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов снизилась, составив при лечении больных ловастатином - 46,0+0,21%.
Агрегационная активность тромбоцитов в исходном состоянии у лиц с АГ и МС оказалась нарушенной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (21,0+0,10 с.). Несколько медленнее АТ у них возникала с АДФ и ристомицином, еще позднее с Н2О2 (29,0+ 0,10 с.) и тромбином (35,0+0,17 с.). Самая поздняя АТ у больных развивалась под влиянием адреналина (71,0+0,12 с.). Сочетание индукторов способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти в двое быстрее, чем у здоровых людей.
Агрегация тромбоцитов под влиянием индукторов замедлялась более выражено на фоне применения ловастатина. Через 1 мес. лечения ловастатином у больных зарегистрировано торможение АТ. Наиболее активно тромбоциты больных реагировали на коллаген, АДФ и ристомицин, менее активно на Н2О2 и тромбин. Максимальная длительность возникновения АТ наблюдалась у адреналина (71,0+0,12 с.). При сочетании индукторов АТ замедлялась в равной степени независимо от их комбинаций.
В то же время, на фоне приема симвастатина торможение АТ с обоими индукторами развивалось в меньшей степени. Так, у больных, принимавших симвастатин, АТ с коллагеном наступала через 24,0+0,15 с., с АДФ - 27,0+0,11 с., с ристомицином - 29,0+0,13 с. Еще позднее агрегация кровяных пластинок у этих больных развивалась с Н2О2, тромбином и адреналином (35,0+0,15 с., 45,0+0,28 с., 78,0+0,10 с., соответственно). При сочетании индукторов АТ развивалась раньше, чем у больных на фоне приема ловастатина, что свидетельствует о менее выраженном воздействии симвастатина на внутритромбоцитарные механизмы ее регуляции у больных АГ с МС.
Полученные в ходе исследования разнонаправленные показатели тромбоцитарных функций неоднозначно влияли на первичный гемостаз в условиях АГ и МС. С целью определения степени воздействия ловастатина и симвастатина на состояние исследуемых параметров, установления его направленности применен системный многофакторный анализ общего агрегационного потенциала (ОАП) больных АГ с МС до лечения (хBi=0,396) и после применения симвастатина и ловастатина. Оказалось, что наиболее весомым в ОАП пациентов явились активность тромбопластинообразования (Pi=3846,2) и длительность кровотечения (Pi=1250,0). На фоне приема симвастатина у больных снизился ОАП (хBi=0,348) за счет коррекции активности тромбопластинообразования (Pi=69,25) и длительности кровотечения (Pi = 145,69). Оптимизация общего агрегационного потенциала у больных на фоне приема ловастатина (хBi =0,293) стала возможна в результате всех исследованных показателей.
Через 4 нед. после отмены статинов исследованные показатели и ОАП восстанавливались на исходном уровне.
Обсуждение.
У больных АГ с МС ловастатин и симвастатин оптимизируют дислипидемию путем подавления синтеза эндогенного холестерина. Причем, ловастатин характеризовался более выраженным гипохолестеринемическим эффектом, чем симвастатин, что свидетельствует о преимущественном подавлении синтеза ХС в печени больных ловастатином и экспрессии большего числа рецепторов к ЛПНП и ЛПОНП на мембранах печеночных клеток. Отсутствие побочных эффектов у лиц, принимавших ловастатин, при выраженном позитивном воздействии на липидный профиль плазмы крови больных делает его предпочтительнее симвастатина у данной категории пациентов. Однако оба препарата не влияют на антропометрические характеристики больных, т.е. состояние висцерального жира. Следовательно, для уменьшения массы тела назначение ловастатина должно сочетаться с рациональной диетой и регулярными тренировками.
Снижение уровня холестерина в крови сопровождается понижением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок и активности ПОЛ в тромбоцитах за счет активации белков антиоксидантной системы, особенно под влиянием ловастатина. Понижение обмена фосфолипидов мембран и тромбоксанообразования обусловлено коррекцией ловастатином дислипидемии и уменьшением включения холестерина в тромбоцитарные мембраны. Это вызывает ослабление образования в тромбоцитах тромбоксана и повышение в них антиоксидантной защиты, что способствует развитию антитромботического эффекта ловастатина.
Оптимизация АААТ и АТ у больных на фоне применения ловастатина говорит о его позитивном влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате существенного подавления дислипидемии, уменьшения интенсивности ПОЛ в тромбоцитах, снижения жесткости их мембран и, не исключено, прямого положительного воздействия на рецепторные и пострецепторные механизмы кровяных пластинок. Таким образом, ловастатин корригирует у больных АГ с МС адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Удлинение времени АТ под влиянием ристомицина у больных на фоне приема ловастатина обусловлено понижением содержания в крови фактора Виллебранда. Положительная динамика АТ с Н2О2 свидетельствует о возросшей активности системы антиокисления в тромбоцитах и, в частности каталазы и супероксиддисмутазы.
Коррекция холестеринемии, снижение ХС в мембранах тромбоцитов и уменьшение активности их ферментных систем снижают генерацию тромбопластина в сосудистом русле больных, вызывают нивелирование тромбинемии и пристеночного фибринообразования, что существенно ослабляет риск тромботических осложнений.
Системный многофакторный анализ выявил более высокую эффективность ловастатина в плане нормализации общего агрегационного потенциала у больных АГ с МС за счет коррекции параметров первичного гемостаза и снижения активности тромбопластинообразования.
Принимая во внимание угасание положительных эффектов ловастатина у больных АГ с МС после его отмены, терапия им должна быть длительной. Это обеспечит эффективную первичную профилактику сосудистых осложнений. С целью уменьшения массы абдоминальной жировой ткани у данной категории больных применение ловастатина следует сочетать с гипокалорийной диетой и дозированными физическими нагрузками.
Заключение.
Применение ловастатина у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом в большей степени корригирует дислипопротеидемию, синдром пероксидации, тромбопластинообразование и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз, чем симвастатин. Ловастатин в большей степени, чем симвастатин нормализует повышенную адгезивную и агрегационную функции тромбоцитов. Продолжительное применение ловастатина способно закрепить достигнутый эффект. С целью снижения массы тела у больных АГ с МС необходимо сочетать применение ловастатина с немедикаментозными средствами.
Список литературы
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб:Изд. СПб. ГМУ;1999. - 203с.
2. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. // Лабор. дело. 1983.-ї3.-с. 33-36.
3. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. СПб.: 1999. - 117 с.
4. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск "Беларусь" - 1982.
5. Кубатиев А.А., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1979.-ї 5: 414-417.
6. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. // Сердце. 2002. - Т.1,ї3. - с.113-118.
7. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер. архив 1998.-ї12.-С.19-23.
8. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте. // Лабораторное дело. - 1991. - ї10. - С.9-13.
9. Углова М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статистического анализа в морфологических исследованиях. Куйбышев. - 1982.-46 с.
10. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years. //European Heart Journal 1998.-Vol. 19.-P. 3-11.
11. Biggs R., Doyglas A.S., Macfarlane R.G. The formation of the thromboplastin in human blood // J.Physiol. 1953. - Vol.119, ї1. - P.89-104.
12. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chem. 1972.- Vol. 18. -P. 499-502.
13. Pyorala K., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Socienty of Hypertension. // European Heart Journal. 1994.- Vol.15.- P. 1300-1331.
14. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults.// Arch intern. Med. 1988.-Vol.148.-P. 36-69.
15. Schmith J.B., Jngerman C.M., Silver M.J. Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin, production by human platelet // J.Lab. Clin. Med.1976.-Vol.88.-ї1.- P.167-172.
