banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУН "Институт токсикологии" ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Фармакология

Том: 25
Статья: « 36 »
Страницы:. 648-673
Опубликована в журнале: 10 декабря 2024 г.
English version

Поиск новых циклопептидных лигандов центральных н холинорецепторов с использованием методов хемоинформатики

Никифоров А.С., Орлова А.Б., Иванов И.М., Сергеева С.С., Коновалов А.В., Неешпапа А.Д., Юдин М.А., Чепур С.В.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации
ФГБУН «Институт физиологии им. И.П.Павлова» Российской академии наук


Резюме
Центральные Н-холинорецепторы (нХР) участвуют в осуществлении разнообразных функций центральной нервной системы, вследствие чего они могут служить перспективной биологической мишенью при разработке средств терапии болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона и депрессии, эпилепсии и никотиновой зависимости. При этом α7 подтипу нХР отводится важнейшая роль в реализации когнитивных процессов. На модели α7-нХР проведен ступенчатый виртуальный скрининг библиотек октапептидов, циклизованных через дисульфидную связь, по результатам которого отобраны и наработаны методом твердофазного синтеза соединения-кандидаты с последовательностями VHCHRCYW, RFCRQCRP, FWCEFCEY, EGCHPCPR. Оценку биологической активности октапептидов проводили на батарее тестов (никотиновые судороги у мышей, удержание крыс на решетке, спайковая активность нейрона Ретциуса медицинской пиявки) с использованием методов фармакологического зондирования. У образцов RFCRQCRP и VHCHRCYW была выявлена периферическая Н холинолитическая активность, сочетавшаяся у последнего также и с потенциальными центральными холиноблокироующими свойствами. Октапептид EGCHPCPR обладал Н холиномиметическим действием.


Ключевые слова
холинергическая нейромедиаторная система, Н-холинорецепторы, докинг, виртуальный скрининг, твердофазный синтез пептидов, циклопептиды, фармакологическое зондирование


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Nickell J.R., Grinevich V.P., Siripurapu K.B. et al. Potential therapeutic uses of mecamylamine and its stereoisomers. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2013; 108: 28-43.


2. Colombo S.F., Mazzo F., Pistillo F., Gotti, C. Biogenesis, trafficking and up-regulation of nicotinic ACh receptors. Biochemical pharmacology. 2013; 86(8): 1063-1073.


3. D'Andrea M.R., Nagele, R.G. Targeting the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor to reduce amyloid accumulation in Alzheimer's disease pyramidal neurons. Current pharmaceutical design. 2006; 12(6): 677-684.


4. Olincy A., Harris J.G., Johnson L.L. et al. Proof-of-concept trial of an α7 nicotinic agonist in schizophrenia. Archives of general psychiatry. 2006; 63(6): 630-638.


5. Balfour D.J. The neurobiology of tobacco dependence: a preclinical perspective on the role of the dopamine projections to the nucleus. Nicotine & Tobacco Research. 2004; 6(6): 899-912.


6. Hone A.J., McIntosh J.M. Nicotinic acetylcholine receptors in neuropathic and inflammatory pain. FEBS letters. 2018; 592(7): 1045-1062.


7. Hone A.J., Servent D., McIntosh J.M. α9‐containing nicotinic acetylcholine receptors and the modulation of pain. British journal of pharmacology. 2018; 175(11): 1915-1927.


8. Levin E.D., McClernon F.J., Rezvani A.H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology. 2006; 184: 523-539.


9. Спирова Е.Н. Анализ мышечных и нейрональных никотиновых рецепторов сочетанием кальциевого имиджинга и электрофизиологии: дис. канд. биол.наук: 03.01.03. Москва, 2019. 118 с.


10. Орлова А.Б., Никифоров А.С., Иванов И.М., Руйпо В.С. Способы химической модификации пептидов для повышения их пероральной биодоступности (обзор литературы). Medline.ru. 2023; 24: 1097-1110.


11. Ho T.N., Abraham N., Lewis R.J. Structure-function of neuronal nicotinic acetylcholine receptor inhibitors derived from natural toxins. Frontiers in Neuroscience. 2020; 14: 609005.


12. Jaghoori M.M., Bleijlevens B., Olabarriaga S.D. 1001 Ways to run AutoDock Vina for virtual screening. Journal of computer-aided molecular design. 2016; 30(3): 237-249.


13. Espinoza-Fonseca L.M. Molecular docking of four β-amyloid1-42 fragments on the α7 nicotinic receptor: delineating the binding site of the Aβ peptides. Biochemical and biophysical research communications. 2004; 323(4): 1191-1196.


14. Espinoza-Fonseca L.M. Base docking model of the homomeric α7 nicotinic receptor-β-amyloid1-42 complex. Biochemical and biophysical research communications. 2004; 320(2): 587-591.


15. Gao X., Guan Y., Wang C. et al. Specific interaction from different Aβ42 peptide fragments to α7nAChR-A study of molecular dynamics simulation. Journal of Molecular Modeling. 2024; 30(7): 233.


16. Espinoza-Fonseca L.M., Trujillo-Ferrara J.G. Fully flexible docking models of the complex between α7 nicotinic receptor and a potent heptapeptide inhibitor of the β-amyloid peptide binding. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2006; 16(13): 3519-3523.


17. Cao X., Liu T., Wang T. et al. De Novo Screening and Mirror Image Isomerization of Linear Peptides Targeting α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. ACS Chemical Biology. 2024: 19(3): 592-598.


18. Zhang B., Ren M., Yang F. et al. Oligo-basic amino acids, potential nicotinic acetylcholine receptor inhibitors. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022; 152: 113215.


19. Diankin I.D., Kudryavtsev D.S., Zalevsky A.O. et al. New Binding Mode of SLURP Protein to a7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Revealed by Computer Simulations. Supercomputing Frontiers and Innovations. 2018; 5(4): 73-77.


20. Gulsevin A., Meiler J. An investigation of three-finger toxin—nAChR Interactions through Rosetta protein docking. Toxins. 2020; 12(9): 598.


21. Leffler A.E., Kuryatov A., Zebroski H.A. et al. Discovery of peptide ligands through docking and virtual screening at nicotinic acetylcholine receptor homology models. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017; 114(38): E8100-E8109.


22. Верещагин В.В., Иванов И.М., Никифоров А.С., Голосов Р.Д. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2022612627 Российская Федерация. Программа для создания конфигурационного файла для проведения молекулярного докинга в программах на основе Autodock Vina: № 2022612269: заявл. 18.02.2022: опубл. 28.02.2022.


23. Salentin S., Schreiber S., Haupt V.J. et al. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucleic acids research. 2015; 43(W1): W443-W447.


24. Duffy F.J., Verniere M., Devocelle M. et al. CycloPs: generating virtual libraries of cyclized and constrained peptides including nonnatural amino acids. Journal of chemical information and modeling. 2011; 51(4): 829-836.


25. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W. et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of computational chemistry. 2009; 30(16): 2785-2791.


26. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry. 2010; 31(2): 455-461.


27. Потапкин А.М., Лебедев А.А., Бычков Е.Р. и др. Исследование противосудорожных свойств новых антагонистов глутаматных рецепторов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015; 13(2): 3-9.


28. Иванов И.М., Орлова А.Б., Неешпапа А.Д. и др. Поиск циклических пептидных лигандов периферических Н-холинорецепторов при помощи методов хемоинформатики. Medline.ru. 2022; 23: 733-747.


29. Burgin A.M., Szczupak L. Basal acetylcholine release in leech ganglia depolarizes neurons through receptors with a nicotinic binding site. Journal of experimental biology. 1998; 201(12): 1907-1915.


30. Mann H.B., Whitney D.R. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other. The annals of mathematical statistics. 1947; 50-60.


31. Corder G.W., Foreman D.I. Nonparametric Statistics for Non-Statisticians: A Step-by-Step Approach. New York: Wiley, 2009.


32. Генес В.С. Таблицы достоверных различий между группами наблюдений по качественным показателям: пособие по статистической обработке результатов наблюдений и опытов в медицине и биологии. М.: Медицина; 1964.