Доклинический скрининг эффективности и безопасности κ-опиатных анальгетиков на основе их нейротоксического профиля Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Доклинический скрининг эффективности и безопасности κ-опиатных анальгетиков на основе их нейротоксического профиля

Иванов Д.Г., Афонькина Е.А., Лысенко Ю.Н., Хромов Р.Н., Никифоров А.С., Субботина С.Н., Ситников Д.К.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации

Резюме
В работе разработана схема доклинического скрининга эффективности и безопасности κ-опиатных анальгетиков на основе их нейротоксического профиля. Определены дозы препаратов, вызывающие 50 %, 16 % и 84 % эффект. Показана возможность скрининга эффективности и безопасности, а также возможность идентификации κ-опиатных анальгетиков на основе симптомокомплекса их нейротоксического действия. Значимыми для оценки отличия κ-опиатных анальгетиков от других симптомов были седация, гипотермия, диурез, при отсутствии каталепсии и реакции Штраубе. Исследование нейротоксического профиля κ-опиатных анальгетиков в эксперименте позволяет сравнивать эффективность и безопасности κ опиатных анальгетиков с целью выбора наиболее перспективных препаратов.

Ключевые слова
токсичность, κ-опиатные анальгетики, доклинические исследования

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Быков В.Н., Анохин А.Г., Чепур С.В., Иванов И.М., Покровская Л.А., Назаров Г.В., Галан С.Е., Мурадов М.М. Исследование психолептических эффектов к-опиоидных агонистов // Токсикологический вестник. 2011. 3. С. 13-16.

2. Lovell K.M., Frankowski K.J., Stahl E.L., Slauson S.R., Yoo E., Prisinzano T.E., Aubé J., Bohn L.M. Structure Activity Relationship Studies of Functionally Selective Kappa Opioid Receptor (KOR) Agonists that Modulate ERK ½ Phosphorylation While Preserving G Protein Over β-Arrestin 2 Signaling Bias // ACS Chem. Neurosci. 2015. P. 1411-1419. DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00092.

3. Butelman E.R., Ko M.C.H., Traynor J.R., Vivian J.A., Kreek M.J., Woods J.H. GR89,696: a potent - opioid agonist with subtype selectivity in rhesus monkeys // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2001. V. 298. P. 1049-1059.

4. Lemos J.C., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor Function // The Receptors 23. The Opiate Receptors by ed. G.W. Pasternak. Springer Science+Business Media. 2011. P.265-306.

5. Walsh S.L., Strain E.C., Abreu M.E. Bigelow G.E. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans // Psychopharmacology. 2001. V.157. P.151-162.

6. Brust T.F., Morgenweck J., Kim S.A., Rose J.H., Locke J.L., Schmid C.L., Zhou L., Stahl E.L., Cameron M.D., Scarry S.M., Aubé J., Jones S.R., Martin T.J., Bohn L.M. Biased agonists of the kappa opioid receptor suppress pain and itch without causing sedation or dysphoria // Science Signaling. 2016. Vol. 9 DOI: 10.1126/scisignal.aai8441.

7. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R., Kuhar J.R., Schattauer S.S., Bruchas M.R., Zweifel L.S., Kieffer B.L., Phillips P.E.M., Chavkin C. Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons // The journal of neuroscience. 2015. V. 35. N.37. P. 12917-12931.

8. Bruchas M.R., Chavkin C. Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor // Psychopharmacology. 2010. V. 210. P. 137-147.

9. Dunn A.D., Reed B., Guariglia C., Dunn A.M., Hillman J.M., Kreek M.J. Structurally Related Kappa Opioid Receptor Agonists with Substantial Differential Signaling Bias: Neuroendocrine and Behavioral Effects in C57BL6 Mice // International Journal of Neuropsychopharmacology. 2018. V. 21. N. 9. P. 847-857.

10. Fride E.,Perchuk A., Hall F.S., Uhl G.R., Onaivi E.S. Behavioral Methods in Cannabinoid Research// In:Marijuana and Cannabinoid Research: Methods and Protocols/ ed. E.S.Onaivi.Totowa, NJ: Humana Press Inc. 2006. P.269-290

11. White K.L., Alex P. Scopton, Marie-Laure Rives, Ruslan V. Bikbulatov, Prabhakar R. Polepally, Peter J. Brown, Terrance Kenakin, Jonathan A. Javitch, Jordan K. Zjawiony, and Bryan L. Roth identification of novel functionally selective k-opioid receptor scaffolds // Mol. Pharmacol. 2014. V.85. P. 83-90.

12. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П. Хьюстон. М.: Высшая школа. 1991. 399 с.

13. Roux, S. Primary Observation (Irwin) testin rodents for assessing acute toxicity of a test agent and its effects on behavior and physiological function / S. Roux, E. Sablre, R.D. Porsolt // Current protocols in pharmacology. 2004. P. 1-23.

14. Hama A., Sagen J. Sustained antinociceptive effect of cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 over time in rat model of neuropathic spinal cord injury pain // Journal of Rehabilitation Research & Development. 2009. V. 46. N. 1. P. 135-144.

15. Lei C., Sun X. Comparing lethal dose ratios using probit regression with arbitrary slopes // BMC Pharmacology and Toxicology, 2018. V. 19. P.61

16. Hudzik T.J., Maciag C., Smith, M.A., Caccese R., Pietras M.R., Bui K.H., Coupal M., Adam L., Payza K., Griffin A., Smagin G., Song D., Swedberg M.D.B., Brown W. Preclinical pharmacology of AZD2327- a highly selective agonist of the δ-opioid receptor // ASPET Journals. 2011.

17. Jutkiewicz E.M., Eller E.B., Folk J.E., Rice K.C., Traynor J.R., Woods J.H. -Opioid agonists: differential efficacy and potency of snc80, its 3-oh (snc86) and 3-desoxy (snc162) derivatives in sprague-dawley rats // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2004. V. 309. P. 173-181.

18. Baker A.K., Meert T.F. Functional effects of systemically administered agonists and antagonists ofμ, δ, and κ opioid receptor subtypes on body temperature in mice // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2002. V. 302. N. 3. P. 1253-1264.

19. Adams S.S., Bough R.G., Cliffe E.E., Lessel B., Mills R.F.N. Absorption, distribution and toxicity of ibuprofen // Toxicology and applied pharmacology. 1969. V.15. P. 310-330.

20. Pfeiffer A., Brantl V., Herz A., Emrich H.M. Psychotomimesis mediated by κ-opiate receptors // Science. 1986. V. 233. P. 774-776.

21. Walsh S.L., Strain E.C., Abreu M.E. Bigelow G.E. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans // Psychopharmacology. 2001. V.157. P.151-162.

22. Chappell P.B., Leckman J.F., Scahill L.D., Hardin M.T., Anderson G., Cohen D.J. Neuroendocrine and behavioral effects of the selective kappa agonist spiradoline in Tourette?s syndrome: a pilot study // Psychiatry res. 1993. V. 47. P. 267-280.