banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУН "Институт токсикологии" ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Экспериментальная токсикология

Том: 23
Статья: « 51 »
Страницы:. 824-855
Опубликована в журнале: 16 декабря 2022 г.
English version

Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: принципы конструирования и увеличения иммуногенности

Козлов В.К.1,2*, Беспалов А.Я.1, Кашуро В.А.2,3,4, Батоцыренова Е.Г. 2,3.

1 ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова ФМБА России»
2 ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
4 ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»



Резюме
Сформулированы основные представления об антигенах, описаны их типы, качества и свойства, молекулярные представления об иммунохимической специфичности и иммуногенности. Проанализированы условия, при которых низкомолекулярные ксенобиотики в составе конъюгированных антигенов приобретают свойства инициировать иммунный ответ с образованием специфических иммуноглобулинов и иммуноцитов. Детально рассмотрены принципы конструирования конъюгированных антигенов с гаптенами лекарственных и токсичных ксенобиотиков, обеспечивающие их высокую иммуногенность. Приведены варианты оптимальных макромолекулярных носителей гаптенных эпитопов, рассмотрены методы химического конъюгирования применительно к наличию в целевых лигандах реакционно-способных (функциональных) химических групп.


Ключевые слова
конъюгированные антигены, антигенность (иммуногенность), гаптенные детерминанты, иммунохимическая специфичность, психоактивные вещества и токсиканты в качестве гаптенов, макромолекулярные носители, методы конструирования молекулярных вакцин, методы х


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Ковалев И.Е. Иммунитет как функция системы организма инактивирующей чужеродные химические соединения. Хим.-фарм. журн. 1977; 11(12): 3-14.


2. Ковалев И.Е. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза. В кн.: А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина; 2002: 103-146.


3. Козлов В.К. и др. Основы иммунотоксикологии. Т.1. Общая иммунотоксикология. Иммунотоксичность химических соединений. Инициируемые токсикантами иммунопатологические состояния и заболевания / под ред. В.К. Козлова. М.: Комментарий; 2019: 480 с.


4. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина; 1988: 288 с.


5. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: Триада Х; 1999: 272 с.


6. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина; 1987: 416 с.


7. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 752 с.


8. Sela M. Synthetic antigens and recent progress in immunology // In: Peptides, Polypeptides and Proteins. N.Y. - London - Sydney-Toronto: John Wiley & Sons; 1974: 495-509.


9. Matzinger P. Tolerance, danger and the extended family. Annu Rev. Immunol. 1994; 12: 991-1045.


10. Ляшенко В.А., Воробьев А.А. Молекулярные основы иммуногенности антигенов. М.: Медицина; 1982: 269 с.


11. Хаитов Р.М. Иммунология: учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016: 496 с.


12. De Weck A.L. Low molecular weight antigens. In: The Antigens, V.2.; M. Sela (ed.). N.Y.-San Francisco-London: Academic Press; 1974: 141-248.


13. Ляшенко В.А. Полимерность молекулы антигена как фактор определяющий характер иммунного ответа. ЖМЭИ. 1976; 6: 3-11


14. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов / под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. М.: Практическая медицина; 2006: 288 с.


15. Sela M. Antigen design as a tool for probing into the nature of immunological phenomena // In: Immunochemistry (ed. by W.O. Milligan). Houston: Robert A. Welch.Foundation; 1975: 201-239.


16. Gill T.J., Kunz H.W., Ruscetti S.K. Studies on the chemical and genetic bass of immunogenicity and antigenic reactivity. In: Peptides, Polypeptides and Proteins. N.Y. - London - Sydney-Toronto: John Wiley & Sons; 1974: 510-525.


17. Sela M. Antigenicity: some molecular aspects . Science, 1969; 166 (3911): 1365-1374.


18. Кашкин К.П. Принципы конструирования тимус-зависимых и тимус-независимых антигенов. В кн. Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинате; 1985: 21-38.


19. Карамов Э.В., Хаитов Р.М. Молекулярные механизмы врожденного иммунитета. Часть 1. Взаимодействие адаптивного и врожденного иммунитета и система распознавания антигенов. Физиология и патология иммунной системы. 2010; 14(11): 3-25.


20. Landsteiner K. The Specificity of serological reactions. Cambridge, Massachusetts: Harvard Univ. Press; 1945 (republished by Dover Publication, N.Y.; 1962): 326 p.


21. Ellenhorn M.J. Иммунотоксикология (глава 44). В кн.: М.Д. Элленхорн Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений у человека


/ пер. с англ. М.: Медицина; 2003: 818-856.


22. Забродский П.Ф., Мандыч В.Г. Иммунотоксикология ксенобиотиков: Монография. СВИБХБ; 2007: 420 с.


23. Pieters R., Vos J.G., Van der Laan J.W., Van Loveren H. Immunotoxicology. In: Principles of Immunopharmacology, 3 ed. / F.P. Nijkamp, M.J. Parnham (eds). Basel: Springer Basel AG; 2011: 623-654.


24. Erlanger B. F. The preparation of antigenic hapten-carrier conjugates: A survey. Methods in Enzymology. 1980; 70: 85-104.


25. Singh R.V., Kaur J., Varshney G.C. et al. Synthesis and characterization of hapten-protein conjugates for antibody production against small molecules. Bioconjugate Chem. 2004; 15(1): 168-173.


26. Lemus R., Karol M.H. Conjugation of haptens. Methods Mol. Med. 2008; 138: 167-182.


27. Torres O. B., Alving C. R., Matyas G. R. Synthesis of hapten-protein conjugate vaccines with reproducible hapten densities. In: Vaccine Design. Methods and Protocols: V. 1: Vaccines for Human Diseases / Ed. by Sunil Thomas. Methods in Molecular Biology, Vol. 1403, New York: Springer Science+Business Media; 2016: 695-712.


28. Erlanger B.F. Principles and methods for the preparation of drug protein conjugates for immunological studies. Pharmacol Rev. 1973; 25: 271-280.


29. Landsteiner K., Jacobs J. Studies on the sensitization of animals with simple chemical compounds. J. Exp. Med. 1936; 64: 625-639.


30. Spector S. Radioimmunoassay of drugs. In: Radioimmunoassay and Related Procedures in Medicine, Vol. II. International Atomic Energy Association; 1974: P. 233.


31. Spector S. Horizons in immunotoxicology: research needs and applications. Pharmacol. Rev. 1982; 34:150.


32. Harris P. C. et al. Bidentat conjugate and method of use thereof: Patent 5,196,351 US, Int. Pat. Cl.2 G01N 33/536. /; No 612,425, fill. 09.11.1975; publ. 08.23.1977.


33. Cuculis I.I., Meyer H.G., Sim V.M. Toxic chemical vaccines: US Patent кл. 424 (88 А6 УК 27/00) ? 3642981, заявл. 4.05.70, опубл. 15.02.72.


34. Sternberger L.A., Sim V.M, Kavanag W.Z. A vaccine against organophosphorus poisoning. Proceedings of Army Science Conference; 1972; 3: 429-441.


35. Sternberger L.A., Cuculis I.I., Meyer H.G. et al. A vaccine against organophosphorus haptens: immunity to paraoxon poisoning. Fed. Proc. 1974; 33: 728.


36. Spector S., Berkowitz В., Flynn E.J. et al. Antibodies to morphine, barbiturates and serotonin. Pharmacol. Rev. 1973; 25: 281-291.


37. Torres O.B., Jatah R., Rice K.C. et al. Caracterization and optimization of heroin hapten-BSA conjugates: method development for the synthesis of reproducible hapten-based vaccines. Anal. Bioanal. Chem. 2014; 406: 5927-5937.


38. Sakurai M., Wirsching P., Janda K. D. Design and synthesis of f cocaine-diamide hapten for vaccine development. Tetrahedron Letters 1996; 37: 5479-5482.


39. Pentel P.R., Malin D.H., Ennifar S. et al. A nicotine conjugate vaccine reduces nicotine distribution to brain and attenuates its behavioral and cardiovascular effects in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 65 (1):191-198.


40. Owens S.M., Carrol F. I., Abraham P. Methamphetamine-like hapten compounds, linkers, carriers and composition and uses thereof: Patent 7632929 US. Int. Pat. Cl. C07K 1/04 530/403 / No 11/733085, fill. 09.04.2007; publ. 11.10.2007.


41. Butler V.P, Jr. The immunological assay of drugs. Pharmacol. Rev. 1978; 29(2): 103-184.


42. Ishikawa E., Kato K. Ultrasensitive enzyme immunoassay. Scand. J. Immunol. 1978; 8(7): 43-55.


43. Colburn W.A. Radioimmunoassay and related immunoassay techniques. In: Pharmaceutical Analysis Modern Methods, Part A. (J.W. Munson, ed.). New York: Marcel Dekker; 1982: 381.


44. Lee J. W., Colburn W.A. Immunoassay Techniques // In: Handbook of Pharmaceutical Analysis (L. Ohannesian and A.J. Streeter, eds.). New York - Basel: Marcel Dekker; 2002.


45. Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина; 1986: 222 с.


46. Clark E.A., Ledbetter J.A. How B- and T-cells talk to each other. Nature. 1994; 367: 425-428.


47. Sela M. From synthetic antigens to synthetic vaccints. Biopolimers. 1983; 22(1): 415-424.


48. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. М.: Медицина; 1983: 256 с.


49. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Черешнев В.А. Физиология иммунной системы: клеточные и молекулярно-биологические механизмы. Вестник Российского фонда фундаментальных исследований. 2017; 5: 96-119.


50. Hermanson G.T. Preparation of Hapten-Carrier Immunogen Conjugates. In: Greg T. Hermanson. Bioconjugate Techniques. 2nd ed. Amsterdam?Tokyo: Elsevier; 2008: 745-782.


51. Hermanson G.T. Modification with Synthetic Polymer // In: Greg T. Hermanson. Bioconjugate Techniques. 2nd ed. Amsterdam?Tokyo: Elsevier; 2008: 936-960.


52. Jacob C.O., Arnon R., Sela M. Effect of carrier on immonogeniccapacity of synthetic cholera vaccine. Mol. Immunology. 1985; 22(12): 1333-1339.


53. Claman H.N., Miller S.D. Requirements for induction of T cell tolerance to DNEB: efficiency of membrane aggociated DNFB. J. Immunol. 1976; 117(2):480-485.


54. Snippe H., Kamp E. Cell-cooperation and hapten-carrier complex. Immunology. 1974; 29: 675-680.


55. Anderson P.W., Pichichero M.E., Stein E.C. et al. Effect of oligosaccharide chain length, exposed terminal group, and hapten loading on the antibody response of human adults and infants to vaccines consisting of Haemophilus influenzae type b capsular antigen uniterminally coupled to the diphtheria protein CRMI97. J. Immunol. 1989; 142: 2464-2468.


56. Bizzini B., Blass J., Turpin A., Raynaud M. Chemical characterization of tetanus toxin and toxoid amino acid composition, number of SH and S-S groups and N-terminal amino acid. Eur. J. Biochem. 1970; 17: 100-105.


57. Collier R.J., Kandel J. Structure and activity of diphtheria toxin. J. Biol. Chem. 1971; 246: 1496-1503.


58. Allison A.C., Gregoriadis G. Liposomes as immunological adjuvants. Nature (London). 1974; 252: 252


59. Alving C.R. Liposomes as carriers for vaccines // In: Liposomes from Biophysics to Therapeutics (M.J. Ostro, ed.). New York: Dekker; 1987: 195-218.


60. Therien H.-M., Shahum E. Importance of physical association between antigen and liposomes in liposome adjuvanticity. Immunol. Lett. 1989; 22: 253-258.


61. Hopp T.P. Immunogenicity of a synthetic HBsAg peptide: Enhancement by conjugation to a fatty acid carrier. Mol. Immunol.1984; 21: 13-16.


62. Wheat T., Shelton J.A., Conzales-Prevatt V., Goldberg E. The antigenicity of synthetic peptide 100. fragments of lactate dehydrogenase C4. Mol. Immunol. 1985; 22: 1195-1199.


63. Tam J.P. Synthetic peptide vaccine design: synthesis and properties of a high-density multiple antigenic peptide system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5409-5413.


64. Gegg C.V., Etzler M.E. Directional coupling of synthetic peptides to poly-L-lysine and applications to the ELISA. Anal. Biochem. 1993; 210: 309-313.


65. Posnett D.N., McGrath H., Tam J.P. A novel method for producing anti-peptide antibodies: Production of site-specific antibodies to the T-cell antigen receptor b-chain. J. Biol. Chem. 1988; 263: 1719-1725.


66. Koida M., Takahashi M., Muraoka S., Kaneto H. Antibodies to BSA conjugates of morphine derivatives: Strict dependency of the immunological specificity on the hapten structure. Jpn. J. Pharmacol. 1974; 24: 165-167.


67. Carrera M. R., Ashley J. A., Parsons I. H. Supression of psychoactive effects of cocaine by active immunization. Nature. 1995; 378: 727-730.


68. Carrera M. R., Ashley J. A., Parsons I. H., Wirsching P., Koob G.F., Janda K. D. Supression of psychoactive effects of cocaine by active immunization. Nature. 1995; 378:727-730.


69. Carrera M.R., Ashley J.A., Zhou B., Wirsching P., Koob G.F., Janda K.D. Cocaine vaccines: antibodies protection against relapse in a rat model. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; 97: 6202-6206.


70. Pichichero M.E. Protein carriers of conjugate vaccines: characteristics, development, and clinical trials. Hum. Vaccin. Immunother. 2013; 9: 2505-2523.


71. Hicks M. J., De P. B., Rosenberg J. B., Davidson J. T. et al., Cocaine analog coupled to disrupted adenovirus: a vaccine strategy to evoke high-titer immunity against addictive drugs. Mol. Ther. 2011; 19 (3): 612-619.


72. Wee S., Hicks M. J., De P. B., Rosenberg J. B. et al. Novel cocaine vaccine linked to a disrupted adenovirus gene transfer vector blocks cocaine psychstimulant and reinforcing effects. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1083-1091.


73. Basmadjian G.P., Singh S., Sastrojojo B., Smith B.T. et al. Generation of polyclonal catalytic antibodies against cocaine using transition state analogs of cocaine conjugated to diphtheria toxoid. Chem. Pharm. Bull. 1995; 43 (11): 1902-1911.


74. Anton B., Leff P. A novel bivalent morphine/heroin vaccine that prevents relapse to heroin addictionj in rodents. Vaccine. 2006; 24: 3232-3240.


75. Ennifar S. et al. Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction: Patent 7,776,620 US. Int. Cl. G01N 33/552 / No 11/780742, fill.: 20.07.2007 ; publ. 17.08.2010.


76. Duryee M. J., Bevins M. A., Reicyhel C. M. et al. Immune responses to methamphetamine by active immunization with peptide-based, molecular adjuvant-containing vaccines. Vaccine. 2009; 27: 2981-2988.


77. Matyas G.R., Mayorov A. V., Rice K. C. et al. Liposomes containing monophosphoryl lipid A: a potent adjuvant system for inducing antibodies to heroin hapten analogs. Vaccine. 2013; 31: 2804-2810.


78. Козлов В.К., Дрыгина Л.Б., Беспалов А.Я. Идентификация и количественное определение в биожидкостях нейролептиков и антидепрессантов фенотиазинового ряда иммуноферментным методом // Острые токсикозы в клинической практике: Мат. науч. конф. Баку; 1989: 35-36.


79. Lieberman S., Erlanger B.F., Beiser S.M. Steroid-protein conjugates: their chemical, immunochemical and endocrinological properties. Recent Progr. Hormone Res. 1959; 15: 165-200.


80. Wainer B.H., Fitch F.W., Fried J., Rothberg R.M. A measurement of the specificities of antibodies to morphine-6-succinyl-BSA by competitive inhibition of 14 C-morphine binding. J. Immunol. 1973; 110: 667-673.


81. Hamburger R.N. Chloroamphenicol-specific antibody. Science. 1966; 152: 203-205.


82. Сhien Y.-H., Levine L. Fluorescent quenching of adriamicin by specific antibodies. Immunochemistry. 1975; 12: 291-296.


83. Pescar B., Spector S. Serotonin: radioimmunoassay. Immunochemistry. 1975; 12: 1340-1342.


84. Yoshiharu K., Toshio O., Kiyoko A. et al. Enzyme immunoassay for cortisol in serum using cortisol 21-amine. Steroids. 1978; 32: 137-144.


85. Brunswick D.J., Needelman B., Mendel J. Radioimmunoassay of imipramine and desmethylimipramine. Life Sci. 1978; 22 (2): 137-146.


86. Aherne G. W., Piall E. M., Marks V. The radioimmunoassay of tricyclic antidepressants. Br. J. Clin. Pharmacol. 1976; 3: 561-565.


87. Magulre K.P., Burrows G.D., Norman T. R., Scogglns B.A. A radioimmunoassay for nortriptyline (and other tricyclic antidepressants) in plasma. Clin. Chem. 1978; 24: 549-554.


88. Pescar B.F., Pescar B. M., Levine L. Specificities of antibodies to normethanephrine. Eur. J. Biochem. 1972; 26: 101-105.


89. Tsui P.T., Kelly K.A., Ponpipon M.M. et al. Tetrahydrocannabinol-protein conjgates. Can. J. Biochem. 1974; 52: 252-258.


90. Kawashima K., Levy A., Spector S. Stereospecific radioimmunoassay for propranolol isomers. J. Pharm. Exp. Ther. 1976; 196: 517-523.


91. Dixon W. R., Young R. L., Ning R., Liebman A. Radioimmunoaccay of the anti-convulsant agent clonazepam. J. Pharm. Sci. 1977; 66 (2): 235-237.


92. Warren R. J., Fotherby K. Radioimmunoassay of synthetic progesterogens, norethisterone and norgestrel. J. Endocrinol. 1974; 62: 605-618.


93. Hiroi M., Stanczyk F. Z., Goebelsman U. et. al. Radioimmunoassay of serum medroxyprogesteron accitate in women following oral and intravaginal administration. Steroids. 1975; 26: 373-386.


94. Benesch R., Benesch R. E. In: Sulfur in Proteins. New York: Academic Press, 1959; 15-24.


95. Butler G.C., Harringtin C.R., Yuill M.E. Observation on antisera against aspirin-protein complexes. Biochem. J. 1940; 34: 838-845.


96. Brinkley M. A brief survey of methods for preparing protein with dyes, haptens and crosslinking reagents. Bioconjugate chemistry. 1992; 3: 3-12.


97. Пантелеев Э.И., Кашкин К.П. Т и В-клетки и проблема конкуренции антигенов. Общие вопросы патологии. М.: ВИНИТИ; 1977: 81-100.


98. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным соединениям. М.: Наука; 1985: 304 с.


99. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Гурьянов Г.А. Гемисукцинат бромистого 2-[N,N-диметил-N-(2-оксиэтил) аммониометил]-3-(N,N-диметилкарбамоил) пиридина в качестве промежуточного продукта для получения синтетических конъюгированных антигенов, специфичных к аминостигмину: Авторское свидетельство СССР ?1593161, приор. 13.12.1988, регистр. в Гос. реестре изобретений 15.05.1990.


100. Beiser S.M., Butler V.P.,Jr., Erlanger B.F. Hapten-protein conjugates: Methodology and application. In: Textbook of Immunopathology, 2nd ed. P.A. Miescher, H.J.Miller-Eberhard (eds). - New York: Grune and Stratton, 1976; 15-29.


101. Chase M.W. Preparation of immunogens. In: Methods in Immunology and Immunochemistry, V.l (ed. by C.A.Williams and M.W.Chase). - New York: Academic Press, 1967: 197-209.


102. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов. Красноярск: ООО «Издательство Поликор»; 2021: 576 с.