banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУН "Институт токсикологии" ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования •

Том: 18
Статья: « 2 »
Страницы:. 50-80
Опубликована в журнале: 15 января 2017 г.
English version

Биохимические основы механизма действия фумарат-содержащих препаратов

Маевский Е.И.1,2, Гришина Е.В.1

1)Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, Пущино, Московская обл.,
2)Межрегиональное общественное учреждение Институт инженерной физики, Серпухов, Московская обл.


Резюме
В обзоре анализируются литературные данные по клиническому применению фумарат-содержащих препаратов, применяемых внутривенно в интенсивной терапии, и материалов собственных исследований по биохимическим превращениям фумарата у животных и человека. Применение высоких доз фумарат-содержащих препаратов в клинике (порядка 30 г при разовом введении) свидетельствует о высокой степени безопасности фумарат натрия. Рассмотрены метаболические превращения фумарата, обеспечивающие в аэробных условиях поддержание уровня глюкозы в крови, полноценное окисление жирных кислот и митохондриально-цитозольный транспорт восстановительных эквивалентов. При кислородном голодании NADH-фумаратредуктазная реакция играет ключевую роль в анаэробном образовании сукцината и в поддержании энергетического статуса митохондрий и клеток. Авторы анализируют не только ?топливную? роль фумарата в энергетике клетки, но и участие фумарата в сигнальные реакции, связанные с активацией сукцинатного рецептора и стабилизацией цитозольного гипоксии-индуцируемого фактора (HIF). Внимание акцентируется на участии NADH-фумаратредуктазной реакции в физиологической адаптации к гипоксии и в гипоксии-подобной ?адаптации? новообразований. Постулирована целесообразность использования малых доз фумарата в составе биологически активных добавок.


Ключевые слова
фумарат-содержащие препараты, метаболизм фумарата. аэробные и анаэробные условия, анаэробное образование сукцината, гипоксическая адаптация


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Бережнов А.В., Федотова Е.И., Немов М.Н., Кокоз Ю.М., Зинченко В.П., Дынник В.В.. Дестабилизация уровня цитозольного кальция м гибель кардиомиоцитов в присутствии производных длинноцепочечных жирных кислот.//Биофизика.2008 Т 53 (6):1025-1032.


2. Волков М.С., Генкин А.М., Маевский Е.И., Глотов Н.А. Глутаминовая кислота. Биохимическое обоснование практического использования. Свердловск, Средне-Уральск. книж. Изд. 1975.119 с.


3. Гришина Е.В., Касымов В.А., Ненов М.Н., Бережнов А.И., Федотова Е.И., Грушин К.С., Долгачева Л.П., Кокоз Ю.М., Зинченко В.П., Дынник В.В. Ингибирование энергетики митохондрий производными кофермента А (СоА) токсические эффекты насыщенных жирных кислот./ Материалы международной конференции ?Рецепция и внутриклеточная сигнализация?, Пущино, 2007 (5-7 июня) изб. ЛГЬТ ПНЦ РАН. С.215-218.]


4. Джонсон П.К. Периферическое кровообращение. Пер.с анг. М. Медицина, 1982. 440 с;


5. Джоши Р.К., Штребель Х-П., Применение производных фумаровой кислоты в трансплантационной медицине?,/Патент РФ N 2210364 от 20.08.2003 Бюл. N 23]


6. Джоши Р.К., Штребель Х-П., ?Применение производных фумаровой кислоты для лечения митохондриальных заболеваний? /Патент РФ N 2218918 от 20.12.2003 ].


7. Джоши Р.К., Штребель Х-П., ?Микротаблетки на основе фумаровой кислоты?/ Патент РФ N2210366 от 20.08.2003.


8. Джоши Р.К., Штребель Х-П., ?Амиды фумаровой кислоты? /Патент РФ N 2290946 от 10.01.2007.


9. Джоши Р.К., Штребель Х-П., Петцельбауэр П.. ?Производные фумаровой кислоты в качестве ингибитора NF-kappab? /Патент РФ N22282440 от 27.08.2006.


10. Джоши Р.К., Штребель Х-П., Цаугг К., Тамм М. Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности и астмы /Патент РФ N 2313339 от 27.12.2007.


11. Джоши Р.К., Штребель Х-П., Цаугг К., Тамм М. ?Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии./Патент РФ N 2459621 от 27.08.2012.


12. Карло К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. Пер.с анг. М. Мир. 1978. 624 с.


13. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В., Саакян И.Р., Ахмеров Р.Н. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты.// В сб. Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М., 1973, стр. 112-129.


14. Лузиков В.Н. Регуляция формирования митохондрий. М., Наука, 1980, 316 с.


15. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы тканевой гипоксии и адаптация организма// Fiziologichnyi Zhurnal 2003. 49(3)/ c.17-35.


16. Маевский Е.И., Влияние гипоксии и глутамата на реакции дыхательной цепи митохондрий некоторых органов. Автореф. канд. дисс .кмн. Свердловск.1971. 28 с.


17. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий, Пущино, 2001, 155 с.


18. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера том 2. Биоэнергетика и метаболизм. Пер с анг. М. Бином, 2014, 636 с.


19. Писаренко О.И., Соломатина Е.С., Иванов В.Э., Студнева И.М. Влияние глутаминовой кислоты на анаэробное образование АТФ в мышце сердца.//Биохимия, 1984, т. 49, вып. 12, стр. 2019-2025.


20. Писаренко О.И., Соломатина Е.С., Студнева И.М. Взаимосвязь между содержанием глутамата и адениннуклеотидов в митохондриях сердца при гипоксии. //Биохимия, 1987, т. 52, (4) с. 543-548.


21. Писаренко О.И., Студнева И.М., Хлопков В.Н., Соломатина , Рууге Э.К. Образование продуктов анаэробного обмена в ишемическом миокарде.// Биохимия, 1988, т. 53, (3), с. 491-496.


22. Писаренко О.И., Хлопков В.Н., Рууге Э.К. Изучение методом ЯМР образования сукцината из экзогенных предшественников в неаэрируемых митохондриях сердца крысы.// Биохимия, 1986, т. 51, с. 1174-1179.


23. Сарафанова А.А. Энциклопедия ?Пищевые добавки?. СПб, Профессия, 2012, 776 с.


24. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л. Эффективность применения фумарат-содержащих препаратов полифункционального действия в инфузионной терапии неотложных состояний // Вестник СПБГМА им. И.И.Мечникова. 2006. N2. с. 150-153.


25. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Гербут К.А., Герасимова М.Л., Крылова И.Б., Зарубина И.В. Использование препарата ?Конфумин? для лечения ишемии миокарда в эксперименте // Медицинский академический журнал. 2008. Т. 8, N 2. с. 62-68.


26. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Холодный Г.А. . Плазмозамещающий раствор для лечения шока "мафусол"/ Патент РФ N1630043 от 28.02.1994.


27. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н. и др. Опыт применения полиоксифумарина для лечения гиповолемии у детей// Биомедицинский журнал medline.ru 2010,том 11, ст. 1, с. 1-11.


28. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л. Фумаратсодержащие инфузионные растворы как средство выбора при оказании неотложной медицинской помощи // Журнал ?Медицина экстремальных ситуаций?. 2012. N1. с. 85-94.


29. Селье Г., На уровне целого организма, пер с анг. М. Наука, 1972, 122 с.


30. Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л., Селиванов Е.А. Конфумин ? инфузионный антигипоксический раствор для использования в схемах инфузионно-трансфузионной терапии гиповолемических состояний // Трансфузиология. 2012. Т. 13, N3. с. 95-96.


31. Слепнева Л.В., Селиванов Е.А., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л., Крылова И.Б. Препарат ?Конфумин? как эффективное средство борьбы с гипоксией различной этиологии // Трансфузиология. 2007. Т. 8, N 1-2. с. 75-76.


32. Физиология человека. под. ред Р.Шмидта и Г.Тевса, пер.с анг. М. МИР. 2005 .том 2. 314 с.


33. Физиология эндокринной системы. Под ред Дж. Гриффина, С.Охеды. пер. с анг. М. Бином, 2008, 496 с.].


34. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Фадеев Р.В. Использование ангтигипоксантных инфузионных растворов для профилактики и лечения послеоперационного перитонита при панкреодуоденальной резекции// Биомедицинский журнал. Medline.ru 2010, том 11, ст.. 22 с. 284-290.


35. Ханевич М.Д., Гипарович М.А., Слепнева Л.В. Опыт применения конфумина для лечения гиповолемии и взрослых пациентов с онкопатологией //Биомедицинский журна medline.ru 2012. том 13, ст. 82, с. 987-1001.


36. Хмылова Г.А. Биологические свойства нового кровезамещающего раствора полифункщонального действия на основе полиэтиленгликоля и фумарата натрия ? Полиоксифумарина. Автореф. Канд. Дисс. , кмн, СПб. 1999.


37. Хочачка П., Сомеро Дж. Стратегия биохимической адаптации. Пер. с анг. Мир, М.,1977, 398 с.


38. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. Пер. с анг. Мир, М.,1988, 567 с.


39. Шустов Е.Б., Оковитый СВ. Экс-орфанные рецепторы как мишени для потенциальных лекарственных средств // Биомедицина ? N 2, 2015, С.15-29.


40. Cascarano J., Ades J. Z., O`Connor J. D. Hypoxia: a succinate-fumarate electron shuttle between peripheral cells and lung.// J. exp. Zool. 1976, v. 198, 149-154.


41. Gill AJ1,?Kolson DL. Dimethyl fumarate modulation of immune and antioxidant responses: application to HIV therapy // Crit Rev Immunol.?2013;33(4):307-59;


42. Grivennikova V.G., Gavrikova E.V., Timoshin A.A., Vinogradov A.D. Fumarate reductase activity of bovine heart succinate-ubiquinone reductase. New assay system and overall properties of the reaction. //B.B.A. 1993 Jan v. 1140(3), p. 282-292.


43. Gronow G.H., Cohen J.J. Substrate support for renal function during hypoxia in the perfused rat kidney. - Am. J. Physiol., 1984,?v. 247, p. F618-F631.. Jap. Assoc. Thorac. Surg., 1983, v. p. 1537-1543.


44. He W., Miao F.J.-R, Lin D.C-H., Schwandner R. Т., WangZ., Gao J., Chen J.-L., Tian H., Ling L. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors // Nature. 2004. V. 429. P. 188-193.


45. Hoberman H.D, Prosky L. Evidence of reduction of fumarate to succinate in perfused rat liver under conditions of reduced О2 tension.//B.B.A. 1967, v. 148, p. 392-398.


46. Hochachka P.W., Dressendorfer R.H. Succinate accumulation in man during exercise. //Eur. J. appl. Physiol. 1976, v. 35, 235-242.


47. Hochachka P.W., Mustafa T. Enzyme mechanisms and pathways in invertebrate facultative anaerobiosis. //Science, 1972, v. p. 1056-1060.


48. Hochachka P.W., Owen T. G., Allen J. F., Witton G. C. Multiple products of anaerobiosis in diving vertebrates.//Comp. Biochem. Physiol., 1975, v. 508, p. 17-22.


49. Hohl C., Oestreich, Rosen P., Wiesner R., Grieshaber M. Evidens for succinate рroduction by reduction of fumarate during hypoxia in isolated adult rat heart cells. // Arch. Biochem. Biophys., 1987, v. 259, 2, p. 527-535.


50. Hunter F.E. Anaerobic phosphorylation due to a coupled oxidation-reduction between -ketoglutaric acid and oxalacetic acid. - J. Biol. Chem., 1949, v. 177, p. 361-372.


51. Kondrashova M.N., Volkova S.P., Kuznetzov V.I., Grigorenko E.V., Babsky A.M., Podoletz A., Kuznetzova G.D. Succinic acid as a phisiological signal molecule. - in: Signal molecules and behaviour. Ed. by W.Window, O.S.Vinogradova, D.A.Sakharov. Manchester University Press, Manchester N.Y., 1991, p.294-301.


52. Von Korff R.W. Changes in metabolic control sites of rabbit heart mitochondria//Nature, 1967, v. 214, 23-26.


53. Krebs H.A., Cohen P.P. - Biochem. J., 1939, v. 33, p. 1893-1897.


54. L. D. Lukyanova Mitochondrial Signaling in Hypoxia //Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2013, 3, 213-225.


55. Maevsky E.I., Gusar I.B., Rosenfepd A.S.,Vdovichenko V.I., Naljuk V.I., Rotenberg Yu.S., Kondrashova M.N. Doesn?t succinic acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria? //II Europ. bioenergy. conf. Lyon. 1982, p. 589-590.]


56. Moraes T.F., Reithmeier R.A.F. Membrane transport metabolons (Review)// Biochimica et Biophysica Acta (BBA) 2012, V.1818, s.11, р.2687?2706.


57. Olson M.S., Von Korff R.W. Changes in endogenous substrates of solated rabbit heart mitochondria during storage.//J. Biol. Chem. 1967, v. 242, 2, p. 325-332.


58. NihanW.L. , busch H. Metabolic Patterns for Succinate-2-C4 in Tissues of Tumor-bearing Rats //Cancer Research 1958Vol. 18, p.1203-1208.


59. Peuhkurinen K.J., Takala T.E.S., Nuutinen E.M., Hassinen Tricarboxylic acid cycle metabolites during ischemia in isolated perfused rat heart. //Am. J. Physiol., 1983, v. 244, H281-H288.


60. Pisarenko O.I., Khlopkov V.N., Ruuge E.K. A 1H NMR study of succinate synthesis from exogenous precursors in oxygen-deprived rat heart mitochondria.//Biochem. Int. 1986, 12, N 1, p. 145-153.


61. Pisarenko O.I., Solomatina E.S., Studneva I.M. et al. Effect of glutamic and aspartic acids on adenine nucleotides, nitrogen compounds and contractile unction during underperfusion of isolated rat heart.//J. Mol. Cell. Cardiol., 1983, v. 15, p. 53-60.


62. Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of theSLCO and SLC22A gene superfamilies// Br J Pharmacol. 2012 Mar; 165(5): 1260?1287.


63. Sadagopan N., Li W., Roberds S.L., Major T., Preston G. M., Yu Ying, and Tones M. A. Circulating Succinate is Elevated in Rodent Models of Hypertension and Metabolic Disease// American Journal of Hypertension 2007; 20:1209-1215


64. Sakai C, Tomitsuka E, Esumi H, Harada S, Kita K. Mitochondrial fumarate reductase as a target of chemotherapy: from parasites to cancer cells.//B.B.A.?2012 May;1820(5):643-51.


65. Sanadi D.R., Fluharty A.L. On the mechanisms of oxidative phosphorylation. VII. The energy-requiring reduction of pyrine nucleotide by succinate and the energy-yielding oxidation of reduced pyridine nucleotide by fumarate.//Biochemistry, 1963, p. 523-528.


66. Selak M.F., Armour S.M., MacKenzie T.D. et al. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolyl hydroxylase.//Cancer Cell. 2005 Jan;7(1):77-85.


67. Sogabe H. Effects of L-malate on ischemic myocardium experimental study.//J. Jap. Assoc. Thorac. Surg., 1983, v. p. 1537-1543.


68. Taegtmeyer H. Metabolic response to cardiac hypoxia. Increased production of succinate by rabbit papillary muscles. //Circ. Res., 1978, v. 43, p. 808-815.


69. G.M. Tannahill, AM Curtis, J. Adamik Succinate is a danger signal that induces IL-1β via HIF 1α // Nature. 2013, 496(7444): 238?242.


70. Tomitsuka E, Kita K, Esumi H. The NADH-fumarate reductase system, a novel mitochondrial energy metabolism, is a new target for anticancer therapy in tumor microenvironments.// Ann N Y Acad Sci.?2010 Jul;1201: 44-49.


71. Van Hellemond J.J., Tielens A.G.M. Expression and functional properties of fumarate reductase.// Biochem. J., 1994, v. 304, p. 183-193.


72. Wiesner R.J., Rosen P., Grieshaber M.K. Pathways of succinate formation and their contribution to improvement of cardiac function in the hypoxic rat heart.//Biochem. Med. Metabol. Biology, 1988, v. 40, p. 19-34.


73. Wiesner R.J., Ruegg J.C., Grieshaber M.K. The anaerobic heart: succinate formation and mechanical performance of cat papillary muscle. - Exp. Biol., 1986, v. 45, p. 55-64.


74. Wilson M.A., Cascarano J. The energy-yielding oxidation of NADH by fumarate in submitochondrial particles of rat tissues. //B.B.A. 1970, v. 216, p. 54-62.