Роль аберраций гена myc/8q24 в генетической диагностике мантийноклеточной лимфомы Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Роль аберраций гена myc/8q24 в генетической диагностике мантийноклеточной лимфомы

Клеина Е.В.1, Волошин С.В.1,2, Семенова Н.Ю.1, Линников С.Ю.1, Немсцверидзе Н.Н.1, Бакай М.П.1, Смирнова А.П.1, Лазарева Н.М.1, Карягина Е.В.2, Успенская О.С.3, Зюзгин И.С.4, Бессмельцев С.С.1, Сидоркевич С.В.1, Мартынкевич И.С.1

1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
2Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
3Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница ? 15», Санкт-Петербург, Российская Федерация
4Государственное бюджетное медицинское учреждение «Ленинградская областная клиническая больница», Санкт-Петербург, Российская Федерация
5Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Резюме
Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) - особый тип агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом, составляющий примерно 3-10% от всех лимфом. Ведущую роль в цито- и молекулярно-цитогенетической диагностики МКЛ играет обнаружение высокоспецифической транслокации t(11;14)(q13;q32), приводящей к гиперэкспрессии циклина D1 и нарушению регуляции клеточного цикла. В дополнении к транслокации t(11;14)(q13;q32), являющейся первичным событием лимфомогенеза МКЛ часто выявляются вторичные генетические аберрации, вовлекающие гены MYC/8q24 и TP53/17p13, которые определяют патоморфологические характеристики опухолевого клона, а также прогрессирующее клиническое течение МКЛ. Протоонкогенный белок MYC, кодируемый геном MYC/8q24, - важнейший фактор транскрипции, регулирующий экспрессию 10-15% генов человеческого генома и один из наиболее часто дерегулируемых онкогенов при злокачественных новообразованиях. Несмотря на то, что реарранжировка гена MYC/8q24 является диагностической генетической аберрацией у пациентов с лимфомой Беркитта, в последние годы обнаружено, что изменения MYC/8q24 могут также встречаться и при других лимфомах, в том числе, при МКЛ, обуславливая неблагоприятный прогноз с низкой продолжительностью общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ). В нашем исследовании, проведенном у 117 пациентов с МКЛ, мы проанализировали частоту встречаемости и влияние на ОВ и БВ изменений гена MYC/8q24. Кроме того, большое внимание уделили рассмотрению группы высокого риска МКЛ, ?double-hit? МКЛ, изучение которой в последние годы представляет особый интерес. Цель Определить частоту встречаемости и прогностическое влияние на общую и безрецидивную выживаемость аберраций гена MYC/8q24 у 117 пациентов с МКЛ и выделить группу пациентов «double-hit» МКЛ. Материалы и методы Представлены результаты стандартного цитогенетического (СЦИ) и FISH-исследований 117 пациентов с диагнозом МКЛ. Кариотипирование выполнялось на метафазных пластинках, окрашенных методом G-banding, полученных из клеток костного мозга или периферической крови. Транслокация t(11;14)(q13;q22), аберрации, вовлекающие гены TP53/17p13, MYC/8q24 выявлялись FISH-исследованием с использованием локус-специфичных ДНК-зондов. Результаты Проведенное исследование на нашей выборке пациентов выявило гетерогенность аберраций гена MYC/8q24 и их ассоциацию со снижением продолжительности ОВ, БРВ, а также неблагоприятное прогностическое влияние на клинические характеристики течения опухолевого процесса. Выводы Генетическая диагностика МКЛ с применением FISH-исследования для выявления аберраций гена MYC/8q24 помогает детектировать больных МКЛ группы высокого риска, «double-hit» МКЛ, характеризующуюся изменениями гена MYC/8q24, транслокацией t(11;14)(q13;q32) и множественными хромосомными нарушениями.

Ключевые слова
Мантийноклеточная лимфома, «double-hit» мантийноклеточная лимфома, генетические аберрации, общая выживаемость, безрецидивная выживаемость

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Delfau-Larue MH, Klapper W, Berger F, et al. High-dose cytarabine does not overcome the adverse prognostic value of CDKN2A and TP53 deletions in mantle cell lymphoma. Blood. 2015 Jul 30;126(5):604-11. doi: 10.1182/blood-2015-02-628792. Epub 2015 May 28. PMID: 26022239.

2. Setoodeh R, Schwartz S, Papenhausen P, et al. Double-hit mantle cell lymphoma with MYC gene rearrangement or amplification: a report of four cases and review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(2):155-67. Epub 2013 Jan 15. PMID: 23330001; PMCID: PMC3544229.

3. Wang L, Tang G, Medeiros LJ, et al. MYC rearrangement but not extra MYC copies is an independent prognostic factor in patients with mantle cell lymphoma. Haematologica. 2021 May 1;106(5):1381-1389. doi: 10.3324/haematol.2019.243071. PMID: 32273477; PMCID: PMC8094099.

4. Felten CL, Stephenson CF, Ortiz RO, et al. Burkitt transformation of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2004 Oct;45(10):2143-7. doi: 10.1080/10428190410001711479. PMID: 15370262.

5. Hao S, Sanger W, Onciu M, et al. Mantle cell lymphoma with 8q24 chromosomal abnormalities: a report of 5 cases with blastoid features. Mod Pathol. 2002 Dec;15(12):1266-72. doi: 10.1097/01.MP.0000037310.82136.99. PMID: 12481006.

6. Hu Z, Medeiros LJ, Chen Z, et al. Mantle cell Lymphoma with MYC rearrangement: a report of 17 patients. Am J Surg Pathol. 2017;41(2):216-224.

7. Yi S, Zou D, Li C, et al. High incidence of MYC and BCL2 abnormalities in mantle cell lymphoma, although only MYC abnormality predicts poor survival. Oncotarget. 2015;6(39):42362-42371.

8. Slack GW, Gascoyne RD. MYC and aggressive B-cell lymphomas. Adv Anat Pathol. 2011 May;18(3):219-28. doi: 10.1097/PAP.0b013e3182169948. PMID: 21490439.

9. Nguyen L, Papenhausen P, Shao H. The Role of c-MYC in B-Cell Lymphomas: Diagnostic and Molecular Aspects. Genes (Basel). 2017 Apr 5;8(4):116. doi: 10.3390/genes8040116. PMID: 28379189; PMCID: PMC5406863.

10. Adams JM, Harris AW, Pinkert CA, et al. The c-myc oncogene driven by immunoglobulin enhancers induces lymphoid malignancy in transgenic mice. Nature. 1985;318:533-538.

11. Au WY, Horsman DE, Gascoyne RD, Viswanatha DS, Klasa RJ, Connors JM. The spectrum of lymphoma with 8q24 aberrations: a clinical, pathological and cytogenetic study of 87 consecutive cases. Leuk Lymphoma. 2004 Mar;45(3):519-28. doi: 10.1080/10428190310001593120. PMID: 15160914.

12. Durot E, Patey M, Luquet I, et al. An aggressive B-cell lymphoma with rearrangements of MYC and CCND1 genes: a rare subtype of double-hit lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013 Mar;54(3):649-52. doi: 10.3109/10428194.2012.710329. Epub 2012 Sep 10. PMID: 22784333.

13. Lee J, Zhang LL, Wu W, et al. Activation of MYC, a bona fide client of HSP90, contributes to intrinsic ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma. Blood Adv. 2018;2(16):2039-2051.

14. Zhang X, Chen X, Lin J, et al. Myc represses miR-15a/miR-16-1 expression through recruitment of HDAC3 in mantle cell and other non-Hodgkin B-cell lymphomas. Oncogene. 2012;31(24):3002-3008.

15. ISCN (2020). An International System for Human Cytogenomic Nomenclature. McGowan- Jordan J., Hastings R.J., Moore S. (eds) / S.Karger, 2020.

16. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood. 2011; 117(8):2319-2331.

17. Delas A, Sophie D, Brousset P, Laurent C. Unusual concomitant rearrangements of Cyclin D1 and MYC genes in blastoid variant of mantle cell lymphoma: case report and review of literature. Pathol Res Pract. 2013;209(2):115-119.

18. Reddy K, Ansari-Lari M, Dipasquale B. Blastic mantle cell lymphoma with a Burkitt translocation. Leuk Lymphoma. 2008;49(4):740-750.

19. Xu J, Li S. Triple-hit blastoid mantle cell lymphoma presenting like acute leukemia. Blood. 2017;129(18):2593.

20. Miao Y, Lin P, Wang W, Jeffrey Medeiros L, Lu X. CCND1-IGH Fusion-Amplification and MYC Copy Number Gain in a Case of Pleomorphic Variant Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol. 2016; 146(6):747-752.