EZH2 - новая мишень таргентного воздействия при фолликулярной лимфоме: Обзор литературы и собственные данные Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

EZH2 - новая мишень таргентного воздействия при фолликулярной лимфоме: Обзор литературы и собственные данные

Куневич Е.О.1, Волошин С.В.1,2, Мартынкевич И.С.1, Мотыко Е.В.1, Барам Д.В.1, Кувшинов А.Ю.1, Сидоркевич С.В.1

1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия
2Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

Резюме
Ключевым цитогенетическим маркером фолликулярной лимфомы (ФЛ) является реципрокная транслокация t(14;18)(q32.3;q21.3), выявляемая у 80-85% пациентов. Однако для развития ФЛ необходимы дополнительные генетические события, среди которых мутации в гене EZH2. Изменение парадигмы терапевтических подходов при ФЛ, включение новых таргетных препаратов в программы лечения рецидивирующих и рефрактерных форм заболевания предполагает выявление новых предикторов эффективности терапии, таких как мутационный статус гена EZH2. Разработанный недавно пероральный селективный ингибитор EZH2 (таземетостат) продемонстрировал высокую эффективность в лечении рецидивирующей и рефрактерной ФЛ. Целью исследования было определить частоту встречаемости мутаций гена EZH2 у пациентов с ФЛ, используя секвенирование по Сэнгеру и секвенирование следующего поколения (NGS). Материалы и методы. В исследование включено 111 пациентов старше 18 лет с впервые подтвержденной фолликулярной лимфомой. Мутационный статус 16 экзона гена EZH2 оценивался с помощью секвенирования по Сэнгеру (n = 111). Анализ NGS проводился на платформе NextSeq (Illumina, USA) методом парно-концевого чтения с использованием панели зондов к 118 генам у 25 пациентов. Перестройки генов BCL2, BCL6, а также del17p/TP53, определяли методом флюоресцентной in situ гибридизации (FISH), которые были оценены у 105 пациентов. Полученные данные анализировались с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26, R version 4.2.2. Результаты. Частота мутаций согласно результатам секвенирования по Сэнгеру составила 17%, согласно данным NGS - 12%. У всех больных отмечалась миссенс-мутация различной замены аминокислоты тирозин в 646 положении (p.Y646X). По результатам NGS наибольшая частота мутаций отмечалась в генах: KMT2C - 52%, KMT2D - 48%, CREBBP - 32%, NOTCH2 - 32%, GNAS - 24%, FAT1, ITPKB и KDR - по 20%. Мутации гена EZH2 были ассоциированы с 1-2 цитологическим типом, а также с мутациями в генах CREBBP (р = 0,004), KMT2D (p = 0,032) и KDR (p = 0,026). Выводы. Частота мутаций гена EZH2, оцененная методами NGS и секвенирования по Сэнгеру, в российской когорте пациентов составляет 12-17%, что согласуется с данными международных исследований. Принимая во внимание относительно высокую частоту встречаемости, а также накопленные данные о патогенетической роли, мутации гена EZH2 являются важным предиктором и одной из основных мишеней терапевтического воздействия у пациентов с ФЛ.

Ключевые слова
фолликулярная лимфома, эпигенетика, репрессивный комплекс поликомб 2 (PRC2), мутации гена EZH2, метилирование Н3К27, секвенирование следующего поколения (NGS), таземетостат, таргетная терапия.

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Margueron R., Reinberg D. The polycomb complex PRC2 and its mark in life. Nature. 2011;469(7330):343-349. DOI: 10.1038/nature09784.

2. Bodor C., Grossmann V., Popov N., et al. EZH2 mutations are frequent and represent an early event in follicular lymphoma. Blood. 2013;122(18):3165-3168. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496893.

3. Béguelin W., Popovic R., Teater M., et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013;23(5): 677-692. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.

4. Caganova M., Carrisi C., Varano G., et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest. 2013;123(12):5009-5022. DOI: 10.1172/JCI70626.

5. Wang X., Brea L.T., Yu J. Immune modulatory functions of EZH2 in the tumor microenvironment: implications in cancer immunotherapy. Am J Clin Exp Urol. 2019;7(2):85-91.

6. Simon J.A., Lange C.A. Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics. Mutat Res. 2008;647(1-2):21-29. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2008.07.010.

7. Green M.R. Chromatin modifying gene mutations in follicular lymphoma. Blood. 2018;131(6):595-604. DOI: 10.1182/blood-2017-08-737361.

8. Beguelin W., Rivas M.A., Fernandez MTC. et al. EZH2 enables germinal centre formation through epigenetic silencing of CDKN1A and an Rb-E2F1 feedback loop. Nat Commun. 2017; 8(1):877. DOI: 10.1038/s41467-017-01029-x.

9. Nagy A., Batai B., Balogh A. et al. Quantitative Analysis and Monitoring of EZH2 Mutations Using Liquid Biopsy in Follicular Lymphoma. Genes (Basel). 2020;11(7):785. DOI: 10.3390/genes11070785.

10. Sneeringer C.J., Scott M.P., Kuntz K.W. et al. Coordinated activities of wild-type plus mutant EZH2 drive tumor-associated hypertrimethylation of lysine 27 on histone H3 (H3K27) in human B-cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(49):20980-20985. DOI: 10.1073/pnas.1012525107.

11. Yap D.B., Chu J., Berg T. et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood. 2011;117(8):2451-2459. DOI: 10.1182/blood-2010-11-321208.

12. Pastore A., Jurinovic V., Kridel R. et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol. 2015;16(9):1111-1122. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00169-2.

13. Lockmer S., Ren W., Brodtkorb M., et al. M7-FLIPI is not prognostic in follicular lymphoma patients with first-line rituximab chemo-free therapy. Br J Haematol. 2020;188(2):259-267. DOI: 10.1111/bjh.16159.

14. Huet S., Xerri L., Tesson B., et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017;7(4):e555. DOI: 10.1038/bcj.2017.32.

15. Stazi G., Zwergel C., Mai A., Valente S. EZH2 inhibitors: a patent review (2014-2016). Expert Opin Ther Pat. 2017;27(7):797-813.

16. Morschhauser F., Tilly H., Chaidos A., et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433-1442. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30441-1.

17. Izutsu K., Ando K., Nishikori M. et al. Phase II study of tazemetostat for relapsed or refractory B‐cell non‐Hodgkin lymphoma with EZH2 mutation in Japan. Cancer Sci. 2021;112(9):3627. DOI: 10.1111/CAS.15040.

18. Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1-3А цитологического типа. Клиническая онкогематология. 2023; 16(1):80-87.