МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Экспериментальная токсикология

Том: 23
Статья: « 52 »
Страницы:. 856-901
Опубликована в журнале: 16 декабря 2022 г.
English version

Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: общие принципы моделирования специфичности гаптенных эпитопов

Козлов В.К.1,2*, Беспалов А.Я.1, Кашуро В.А. 2,3,4

1 ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова ФМБА России»
2 ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»
4 ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»


Резюме
На основании анализа имеющихся литературных данных и собственного опыта авторов в области конструирования конъюгированных антигенов с гаптенами психоактивных и токсичных соединений обобщены принципы придания гаптенным эпитопам свойства иммунодоминантности в составе антигенов (иммуногенов). Описаны основные алгоритмы обеспечения иммунодоминантности и целевой специфичности гаптенов-аналогов, а, соответственно, и специфичности антител, получаемых при гуморальном иммунном ответе на подобные конъюгированные антигены. Утверждается, что конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов, являясь молекулярными вакцинами особого типа, экспонируют в своем составе различную биологическую информацию, а именно: 1) антигенные детерминанты иммунохимической специфичности, включая гаптенные эпитопы и эпитопы макромолекулярного носителя; 2) антигенные участки (сайты), активирующие кооперативные взаимодействия иммунокомпетентных клеток в процессе узнавания антигена и инициации адаптивного иммунного ответа; 3) антигенные участки (сайты), способные запускать процесс поликлональной активации лимфоцитов (вероятно, это утверждение справедливо далеко не для всех конъюгированных антигенов); 4) антигенные участки (сайты), идентифицируемые как PAMP, которые отвечают за проявление антигеном свойства «внутренней адъювантности» и активируют конституционную иммунореактивность (представлены далеко не на всех конъюгированных антигенах); 5) фармакофорные (токсофорные) группы гаптена-аналога, сохранившие активность при химической конъюгации с носителем. Экспонирующий перечисленную биологическую информацию конъюгированный антиген (иммуноген) при активной иммунизации - вакцинации запускает процессы иммунореактивности организма. Активация системы конституционного иммунитета является подготовительной фазой адаптивного иммунного ответа, включая его гуморальную составляющую. По ходу иммунного ответа нарабатываются специфичные к антигену (иммуногену) антитела и пролифирируют иммунокомпетентные клетки - многочисленные клоны лимфоцитов со специфичностью к каждому конкретному эпитопу антигена. Распознав антиген, иммунная система воплощает стратегию ответа на антиген и организует совокупность проявлений и механизмов иммунореактивности - иммунный ответ, который в своей адаптационной составляющей всегда конкретен, так как реализуется с привлечением иммунных факторов индивидуального и строго специфичного распознавания иммунохимических детерминант антигенной специфичности - эпитопов антигена, включая гаптенные эпитопы конъюгированных антигенов. По сути, структура конъюгированного антигена (иммуногена) программирует ответную реакцию организма. При этом, биологическая активность иммуногена, экспонированная в его структуре, предопределяет стратегию и выбор алгоритмов иммунореактивности, специфичность и интенсивность иммунного ответа, включая антителообразование. Названными характеристиками иммунореактивности организма можно управлять, оптимизируя качества антигена и моделируя его структуру. Излагается методология оптимизации характеристик конъюгированных антигенов, используемых с целью получения реагентов для иммунохимического анализа, в частности поликлональных и моноклональных антител. Эти антитела предназначены для применения в чувствительных и специфичных методах количественного определения множества биологически активных низкомолекулярных соединений - лекарственных препаратов различных фармакологических групп, экотоксикантов и высокотоксичных ядов. Конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ, в частности с гаптенами-аналогами наркотиков, пытаются использовать, в качестве вакцин, применяемых для вакцинации наркозависимых лиц с целями вторичной профилактики наркотической зависимости. Проводятся также исследования по эффективности применения Fab-фрагментов моноклональных антител в качестве лечебных биотехнологических препаратов при летальных интоксикациях некоторыми лекарствами и наркотиками.


Ключевые слова
психоактивные вещества; наркотические вещества; фосфорорганические вещества; конъюгированные антигены (конъюгаты гаптен-носитель); принципы конструирования; иммунохимическая специфичность; гаптенные детерминанты (эпитопы); эпитопная плотность на носи


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина; 1988: 288 с.


2. Sela M. Synthetic antigens and recent progress in immunology. In: Peptides, Polypeptides and Proteins. N.Y. - London - Sydney-Toronto: John Wiley & Sons; 1974: 495-509.


3. Sela M. Antigen design as a tool for probing into the nature of immunological phenomena. In: Ed. by W.O. Milligan. Immunochemistry. Houston: Robert A. Welch. Foundation; 1975: 201-239.


4. De Weck A.L. Low molecular weight antigens. In: M. Sela, eds. The Antigens, V.2. N.Y. - San Francisco - London: Academic Press; 1974: 141-248.


5. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов. Красноярск: ООО «Издательство Поликор»; 2021: 576 с.


6. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным соединениям. М.: Наука; 1985: 304 с.


7. Yamashita N. Soluble E-selectin as a marker of disease activity in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99(3): 410-416. doi: 10.1016/s0091-6749(97)70060-5.


8. Landsteiner K. The Specificity of serological reactions. Cambridge, Massachusetts: Harvard Univ. Press; 1945 (republished by Dover Publication, N.Y.; 1962): 326.


9. Spector S. Radioimmunoassay of drugs. In: Radioimmunoassay and Related Procedures in Medicine, Vol.II. International Atomic Energy Association; 1974: 233.


10. Butler V.P, Jr. The immunological assay of drugs. Pharmacol. Rev. 1978; 29(2): 103-184.


11. Ishikawa E., Kato K. Ultrasensitive enzyme immunoassay. Scand. J. Immunol. 1978; 8(7): 43-55. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.1978.tb03883.x.


12. Erlanger B.F. Principles and methods for the preparation of drug protein conjugates for immunological studies. Pharmacol Rev. 1973; 25: 271-280.


13. Colburn W.A. Radioimmunoassay and related immunoassay techniques. In: Munson J.W., eds. Pharmaceutical Analysis Modern Methods, Part A. New York: Marcel Dekker; 1982: 381.


14. Lee J. W., Colburn W.A. Immunoassay Techniques. In: Ohannesian L. and Streeter A.J., eds. Handbook of Pharmaceutical Analysis. New York - Basel: Marcel Dekker; 2002.


15. Erlanger B. F. The preparation of antigenic hapten-carrier conjugates: A survey. Methods in Enzymology. 1980; 70: 85-104. doi: 10.1016/s0076-6879(80)70043-5.


16. Lemus R., Karol M.H. Conjugation of haptens. Methods Mol. Med. 2008; 138: 167-182. doi: 10.1007/978-1-59745-366-0_14.


17. Hermanson G.T. Preparation of Hapten-Carrier Immunogen Conjugates. In: Hermanson G.T. Bioconjugate Techniques. 2nd ed. Amsterdam?Tokyo: Elsevier; 2008: 745-782.


18. Hermanson G.T. Modification with Synthetic Polymer. In: Hermanson G.T. Bioconjugate Techniques. 2nd ed. Amsterdam?Tokyo: Elsevier; 2008: 936-960.


19. Caulcott C.A., Boraston R., Hill C. et al. Production and purification of monoclonal antibodies. In: Collins W.P., eds. Complementary Immunoassays. Chichester, UK: John Wiley and Sons; 1988: 27-42.


20. Torres O.B., Alving C.R., Matyas G.R. Synthesis of hapten-protein conjugate vaccines with reproducible hapten densities. In: Ed. by Sunil Thomas. Methods in Molecular Biology, Vol. 1403. Vaccine Design. Methods and Protocols: Vol. 1: Vaccines for Human Diseases. New York: Springer Science+Business Media; 2016: 695-712.


21. Kohler G., Milstein C. Continuous culture of fused cells secreting specific antibody predefined specificity. Nature. 1975; 256(5517): 495-497. doi: 10.1038/256495a0.


22. Galfre G., Milstein C. Preparation of monoclonal antibodies: Strategies and procedures // In: Colowick S., Kaplan N., eds. Methods in Enzymology, Vol. 73(Pt B). New York: Academic Press; 1981: 3-46. doi: 10.1016/0076-6879(81)73054-4.


23. Cooper M.D., Kirkpatrick R. Production of stable heterohybridomas producing human monoclonal antibodies. Methods Mol. Biol. 1995; 45: 29-39. doi: 10.1385/0-89603-308-2:29.


24. Hamilton M.J., Davis W.C. Culture conditions that optimize outgrowth of hybridomas. Methods Mol. Biol. 1995; 45:17-28. doi: 10.1385/0-89603-308-2:17.


25. Sakurai M., Wirsching P., Janda K. D. Design and synthesis of a cocaine-diamide hapten for vaccine development. Tetrahedron Letters. 1996; 37: 5479-5482.


26. Pentel P.R., Malin D.H., Ennifar S. et al. A nicotine conjugate vaccine reduces nicotine distribution to brain and attenuates its behavioral and cardiovascular effects in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 65 (1):191-198. doi: 10.1016/s0091-3057(99)00206-3.


27. Torres O.B., Jatah R., Rice K.C. et al. Characterization and optimization of heroin hapten-BSA conjugates: method development for the synthesis of reproducible hapten-based vaccines. Anal. Bioanal. Chem. 2014; 406: 5927-5937. doi: 10.1007/s00216-014-8035-x.


28. Owens S.M., Carrol F. I., Abraham P. Methamphetamine-like hapten compounds, linkers, carriers and composition and uses thereof: Patent 7632929 US. Int. Pat. Cl. C07K 1/04 530/403 / No 11/733085, fill. 09.04.2007; publ. 11.10.2007.


29. Ennifar S. et al. Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction: Patent 7,776,620 US. Int. Cl. G01N 33/552 / No 11/780742, fill., 20.07.2007; publ. 17.08.2010.


30. Klaus G.G.B., Cross A.M. The influence of epitope density on the immunological properties of hapten-protein conjugates. I. Characteristics of the immune response to hapten-coupled albumin with varying epitope density. Cell. Immunol. 1974; 14(2): 226-241. doi: 10.1016/0008-8749(74)90208-1.


31. Gill T.J., Kunz H.W., Ruscetti S.K. Studies on the chemical and genetic bass of immunogenicity and antigenic reactivity. In: Peptides, Polypeptides and Proteins. N.Y. - London - Sydney-Toronto: John Wiley & Sons; 1974: 510-525.


32. Ляшенко В.А., Воробьев А.А. Молекулярные основы иммуногенности антигенов. М.: Медицина; 1982: 269 с.


33. Dintzis H.M., Dintzis R.Z., Vogelstein B. Molecular determinants of immunogenicity: the immunon model of immune response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1976; 73(10): 367l-3675. doi: 10.1073/pnas.73.10.3671.


34. Parker C.W. Radioimmunoassay of Biologically Active Compounds. Prentice-Hall: Englewood Cliffs, N.J.; 1976.


35. Centeno E.R., Johnson W.J., Sehon A.H. Antibodies to two common pesticides: DDT and Melathion. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1970; 37: 1-13.


36. Duryee M.J., Bevins M.A., Reicyhel C.M. et al. Immune responses to methamphetamine by active immunization with peptide-based, molecular adjuvant-containing vaccines. Vaccine. 2009; 27: 2981-2988. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.02.105.


37. Beiser S.M., Butler V.P., Jr., Erlanger B.F. Hapten-protein conjugates: Methodology and application. In: Miescher P.A., Miller-Eberhard H.J., eds. Textbook of Immunopathology, 2nd ed. New York: Grune and Stratton; 1976: 15-29.


38. Butler V.P., Jr., Beiser S. M. Antibodies to small molecules: biological and clinical applications. Adv. Immunology. 1973; 17: 253-310. doi: 10.1016/s0065-2776(08)60734-8.


39. Spector S., Berkowitz В., Flynn E.J. et al. Antibodies to morphine, barbiturates and serotonin. Pharmacol. Rev. 1973; 25: 281-291.


40. Spector S. Horizons in immunotoxicology: research needs and applications. Pharmacol. Rev. 1982; 34: 150.


41. Sternberger L.A., Sim V.M, Kavanag W.Z. A vaccine against organophosphorus poisoning. Proceedings of Army Science Conference; 1972; 3: 429-441.


42. Sternberger L.A., Cuculis I.I., Meyer H.G. et al. A vaccine against organophosphorus haptens: immunity to paraoxon poisoning. Fed. Proc. 1974; 33: 728.


43. Hunter K.W., Lenz D.E., Briemfield A.H., Naylor S.A. Quantification of the organophosphorus nerve agent soman by competitive inhibition enzyme immunoassay using monoclonal antibodies. FEBS Letters. 1982; 149(1): 147-151. doi: 10.1016/0014-5793(82)81091-0.


44. Erhard M.H., Kühlmann R., Szinicz L., Lösch U. Detection of the organophosphorus nerve agent soman by an ELISA using monoclonal antibodies. Arch Toxicol. 1990; 64(7): 580-585. doi: 10.1007/BF01971838.


45. Hieda Y., Keyler D. E., Ennifar S. et al. Vaccination against nicotine during continued nicotine administration in rats: immunogenicity of the vaccine and effects on nicotine distribution to brain. Int. J. Immunopharmacol. 2000; 22 (10): 809-819. doi: 10.1016/s0192-0561(00)00042-4.


46. Lee J. W., Colburn W.A. Immunoassay Techniques. In: Ohannesian L. and Streeter A.J., eds. Handbook of Pharmaceutical Analysis. New York - Basel: Marcel Dekker; 2002.


47. Singh R.V., Kaur J., Varshney G.C. et al. Synthesis and characterization of hapten-protein conjugates for antibody production against small molecules. Bioconjugate Chem. 2004; 15(1): 168-173. doi: 10.1021/bc034158v.


48. Carroll F. I., Blough B. E., Pidaparthi R. R. et al. Synthesis of mercapto-(+)-methamphethamine haptens and their use for obtaining improved epitope dencity on (+)-methamphethamine conjugate vaccines. J. Med. Chem. 2011; 54: 5221-5228. doi: 10.1021/jm2004943.


49. Stowe G.N., Vendruscolo L.F., Edwards S. et al. A vaccine strategy that induced propective immunity against heroin. J. Med. Chem. 2011; 54(14): 5195-5204. doi: 10.1021/jm200461m.


50. Matyas G. R., Rice K. C., Cheng K. et al. Facial recognition of heroin vaccine opiates: Type 1 crossreactivities of antibodies induced by hydrolytically stable haptenic surrogates of heroin, 6-acetylmorphine, and morphine. Vaccine. 2014; 32(13): 1473-1479. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.01.028.


51. Fasth A., Sollenberg J., Sorbo B. Production and characterization of antibodies to atropine. Acta Pharm. Suec. 1975; 12: 311-322.


52. Adamczyk M., Buko A., Chen Y.-Y. et al. Characterization of protein-hapten conjugates. 1. Matrix-assisted laser desorption ionization mass-spectrometry of immuno BSA-hapten conjugates and compfrison with other characterization methods. Bioconjugate Chem. 1994; 5: 631-635. doi: 10.1021/bc00030a019.


53. Johnson J.K., Cerasoli D.M., Lenz D.E. Role of immunogen design in induction of soman-specific monoclonal antibodies. Immunol Lett. 2005; 96(1): 121-127. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.003.


54. Jia P., Wang Y., Yu M. et al. An organophosphorus hapten used in the preparation of monoclonal antibody and as an active immunization vaccine in the detoxication of soman poisoning. Toxicol Lett. 2009; 187(1): 45-51. doi: 10.1016/j.toxlet.2009.01.029.


55. Lieberman S., Erlanger B.F., Beiser S.M. Steroid-protein conjugates: their chemical, immunochemical and endocrinological properties. Recent Progr. Hormone Res. 1959; 15: 165-200.


56. Beiser S.M., Erlanger B.F., Agate F.S. et al. Antigenicity of steroid-protein conjugates. Science. 1959; 129: 564-565.


57. Creech H.J. Chemical and immunological properties of carcinogen-protein conjugates. Cancer Res. 1952; 12: 557-564.


58. Spector S., Parker C.W. Morphine: radioimmunoassay. Science. 1970; 168: 1347-1348. doi: 10.1126/science.168.3937.1347.


59. Van Regenmortel M. H. V. From absolute to exquisite specificity. Reflection on the fuzzy nature of speicers, specificity and antigenic sites.


J. Immunol. Methods. 1998; 216 (1-2): 37-48. doi: 10.1016/s0022-1759(98)00069-6.


60. Beiser S.M., Erlanger B.F. Estimation of steroid hormones by an immunochemical technique. Nature. 1967; 214: 1044-1045.


61. Niswender G.D. Influence of the site of conjugation on the specificity of antibodies to progesterone. Steroids. 1973; 22: 413-424.


62. Wainer B.H., Fitch F.W., Fried J., Rothberg R.M. A measurement of the specificities of antibodies to morphine-6-succinyl-BSA by competitive inhibition of 14 C-morphine binding. J. Immunol. 1973; 110: 667-673.


63. Herndon B.L., Paull K., Baeder D.H. et al. Comparison of immunogenecity of opiates bound to protein at different sites on the molecule:


N-carboxymorphine-BSA. Pharmacol. Res. Com. 1976; 8: 325-335.


64. Findlay J.W.A., Butz R.F., Welch R.M. A codein radioimmunoassay exhibiting insignificant cross-reactivity with morphine. Life Sci. 1976; 19: 389-394.


65. Usagawa T., Itoh Y., Hifumi E. et al. Characterization of morphine-specific monoclonal antibodies showing minimal cross-reactivity with codeine.


J. Immunol. Meth. 1993; 157: 143-148. doi: 10.1016/0022-1759(93)90080-q.


66. Anton B., Leff P. A novel bivalent morphine/heroin vaccine that prevents relapse to heroin addiction in rodents. Vaccine. 2006; 24(16): 3232-3240. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.01.047.


67. Li Q-Q., Sun C-Y., Luo Y-X., Xue Y-X. et al. A morphine/heroin vaccine with new hapten design attenuates behavioral effects in rats. J. Neurochem. 2011; 119: 1271-1281. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07502.x


68. Li F., Cheng K., Antoline J.F. et al. Synthesis and immunological effects of heroin vaccines. Org. Biomol. Chem. 2014; 1: 7211-7232. doi: 10.1039/c4ob01053a.


69. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Гурьянов Г.А. Гемисукцинат бромистого 2-[N,N-диметил-N-(2-оксиэтил) аммониометил]-3-(N,N-диметилкарбамоил) пиридина в качестве промежуточного продукта для получения синтетических конъюгированных антигенов, специфичных к аминостигмину: Авторское свидетельство СССР ?1593161, приор. 13.12.1988, рег. в Гос. реестре изобретений 15.05.1990.


70. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Щелканова Л.Б., Гурьянов Г.А. Способ получения конъюгата гаптен-фермент для иммуноферментного анализа: Авторское свидетельство СССР ?1351398, приор. 1.09.1984, рег. в Гос. реестре изобретений 8.07.1987.


71. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Гурьянов Г.А. и др. Способ получения эритроцитарного диагностикума для выявления специфических антител (его варианты): Авторское свидетельство СССР ?1079247, приор. 8.02.82., рег. в Гос. реестре изобретений 15.11.83.


72. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Дрыгина Л.Б. Гемисукцинат бромистого 8-(2-оксиэтил) 8-метил-8-азоний-бицикло [3,2,1]-окт-3-илового эфира α-окси-α, α-дифенилуксусной кислоты в качестве промежуточного продукта для получения синтетических конъюгированных антигенов, специфичных к глипину: Авторское свидетельство СССР ?1587869 приор. 13.12.1988, рег. в Гос. реестре изобретений 22.04.1990.


73. Steiner A.L., Parker C.W., Kipnis D.M. Radioimmunoassay for cyclic nucleotides. I. Preparation of antibodies and iodinated cyclic nucleotides. J. Biol. Chem. 1972; 247: 1106-1113.


74. Levine L. Antibodies to pharmacologically active molecules: specificities and some applications antiprostaglandins. Parmacol. Rev. 1973; 25(2): 293-307.


75. Grota L.J., Brown G.M. Antibodies to catecholamines. Endocrinology. 1976; 98(3): 615-622. doi: 10.1210/endo-98-3-615.


76. Renadive N.S., Sehon A.H. Antibodies to serotonin. Can. J. Biochem. 1967; 45: 1701-1710. doi: 10.1139/o67-201.


77. Butler V.P., Chen J.P. Digoxin specific antibodies. Proc. Natl. Acad Sci. (USA). 1967; 57(1): 71-78. doi: 10.1073/pnas.57.1.71.


78. Полевая О.Ю., Башарова Л.А., Ковалев И.Е. Иммунохимический метод количественного определения аминазина. Хим.-фарм. журн. 1983; 17(1): 32-37.


79. Козлов В.К., Дрыгина Л.Б., Беспалов А.Я. Идентификация и количественное определение в биожидкостях нейролептиков и антидепрессантов фенотиазинового ряда иммуноферментным методом. В кн.: Острые токсикозы в клинической практике: Мат. науч. конф. Баку; 1989: 35-36.


80. Lau H.P., Gaur P.K., Chu F.S. Preparation and characterization of aflatoxin B2а-hemiglutorate and its use for production of antibody against aflatoxin B1. J. Food. Sci. 1981; 3: 1-13. doi:10.1111/j.1745-4565.1980.tb00404.x.


81. Sizaret P., Malavcill C. Preparation of aflatoxin B1-BSA conjugate with high hapten/carrier molar ratio. J.Immunol. Methods. 1983; 69: 159-162.


82. Гурьянов Г.А., Козлов В.К., Любимов Ю.А. Иммунофармакологические аспекты лиганд-рецепторного взаимодействия.


В кн.: Фармакология и научно-технический прогресс: Мат. VI Всесоюзн. съезда фармакологов. Ташкент; 1988: 104.


83. Гурьянов Г.А., Козлов В.К., Любимов Ю.А. Специфическая антитоксическая иммунотерапия: достижения и реальные перспективы.


В кн.: Острые токсикозы в клинической практике: Мат. научн. конф. Баку; 1989: 36-37.


84. Cuculis I.I., Meyer H.G., Sim V.M. Toxic chemical vaccines: US Patent кл. 424 (88 А6 УК 27/00) No 3642981, fill. 4.05.70; publ. 15.02.72.


85. Lenz D.E., Brimfield A.A., Hunter K.W., Jr. et al. Studies using a monoclonal antibody against soman. Fundam Appl. Toxicol. 1984; 4(2, Pt. 2): 156-164. doi: 10.1016/0272-0590(84)90148-9.


86. Козлов В.К., Гурьянов Г.А., Дрыгина Л.Б., Беспалов А.Я., Иммуноферментный способ идентификации и определения уровня содержания атропиноподобных соединений в биожидкостях и тканях.


В кн.: Острые токсикозы в клинической практике: Мат. науч. конф. Баку; 1989: 38-39.


87. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Гурьянов Г.А. Способ получения специфической сыворотки к низкомолекулярным гаптенам, содержащим третичную аминогруппу: Авторское свидетельство СССР ? 1602197, приор. 13.12.1988, рег. в Гос. реестре изобретений 22.06.1990.


88. Virtanen R., Kanto J., Iisalo E. Radioimmunoassay for atropine and


l-hyoscyamine. Acta Pharmacol. Toxicol. 1980; 47(3): 208-212. doi: 10.1111/j.1600-0773.1980.tb01561.x.


89. Verma P. S. et al. Sensitive radioimmunoassay using antibodies to


l-hyoscyamine: Patent 5,196,351 US, Int. Pat. Cl.2 G01N 33/56. /; No 535190, fill. 09.23.1983; publ. 05.27.1986.


90. Wurzburger R., Miller R., Boxenbaum H. et al. Radioimmunoassay of atropine in plasma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1977; 203(2): 435-441.


91. Brinkley M. A brief survey of methods for preparing protein with dyes, haptens and crosslinking reagents. Bioconjugate chemistry. 1992; 3: 3-12. doi: 10.1021/bc00013a001.


92. Scholl L., Seth P., Kariisa M. et al. Drug and opioid-involved overdose deaths - United States, 2013-2017. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2019; 67(5152): 1419-1427. doi: 10.15585/mmwr.mm675152e1.


93. Головко А.И., Ивницкий Ю.Ю., Иванов М.Б., Рейнюк В.Л., Козлов В.К. О биологической активности дизайнерских наркотиков из группы синтетических опиоидов. Успехи современной биологии. 2020; 140(5): 464-477.


doi: 10.31857/S0042132420040067.


94. Кулешов В.И., Голиков С.Н., Козлов В.К. и др. Способ введения атропина: Авторское свидетельство СССР ? 1113094, приор. 5.05. 1982, рег. в Гос. реестре изобретений 15.05.1984.


95. Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К. Специфические антитела - модуляторы эффектов физиологически активных веществ и ксенобиотиков. Основные феномены. Успехи современной биологии. 1986; 102(25): 193-206.


96. Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К. Специфические антитела - модуляторы эффектов физиологически активных веществ и ксенобиотиков: механизмы осуществления антителами функции модуляторов. Вестник АМН СССР. 1988; 3: 86-93.


97. Козлов В.К., Щелканова Л.Б. Механизмы «векторного» действия ксенобиотиков. Иммунотоксикологические аспекты. В кн.: Проблемы охраны здоровья населения и защиты окружающей среды от химических вредных факторов: Тез. докл. I Всесоюзн. съезда токсикологов. Ростов на Дону; 1986: 303-304.


98. Hieda Y., Keyler D. E., Vandevoort J. T. et al. Active immunization alters the plasma nicotine concentration in rats. J. Pharm. Exper. Ther. 1997; 283(3): 1076-1081.


99. Carrera M.R., Ashley J.A., Parsons I.H. et al. Supression of psychoactive effects of cocaine by active immunization. Nature. 1995; 378(6558): 727-730. doi: 10.1038/378727a0.


100. Barbosa-Mendez S., Matus-Ortega M., Hernandez-Miramontes R., Salazar-Juárez A. Synergistic immune and antinociceptive effects induced from the combination of two different vaccines against morphine/heroin in mouse. Hum. Vaccin Immunother. 2021;17(10): 3515-3528. doi: 10.1080/21645515.2021.1935171.


101. Orson F.M., Kinsey B.M., Singh R.A., Wu Y. et al. The future of vaccines in the management of addictive disorders. Curr. Psychiatry Rep. 2007; 9: 381-387. doi: 10.1007/s11920-007-0049-z.


102. Orson F.M., Kinsey B.M., Singh R. A. K. et al. Substance abuse vaccines. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008; 1141: 257-269. doi: 10.1196/annals.1441.027.


103. Kinsey B.M., Jackson D.C., Orson F.M. Anti-drug vaccines to treat substance abuse. Immunol. Cell Biol. 2009; 87(4): 309-314. doi: 10.1038/icb.2009.17.


104. Гамалея Н.Б., Берзина А.Г. Вакцины от наркотиков - новое перспективное направление профилактики злоупотребления психоактивными веществами. Наркология. 2011; 10: 70-83.


105. Zalewska-Kaszubska J. Is immunotherapy an opportunity for effective treatment of drug addiction? Vaccine. 2015; 33(48): 6545-6551. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.09.079.


106. Lee J.C., Janda K.D. Immunopharmacotherapeutic advancements in addressing methamphetamine abuse. RSC Chem Biol. 2020; 2(1): 77-93. doi: 10.1039/d0cb00165a.


107. Collins K.C., Schlosburg J.E., Bremer P.T., Janda K.D. Methamphetamine Vaccines: Improvement through Hapten Design. J Med Chem. 2016; 59(8): 3878-3885. doi: 0.1021/acs.jmedchem.6b00084.


108. Hossain M.K., Davidson M., Kypreos E. et al. Immunotherapies for the treatment of drug addiction. Vaccines. 2022; 10(11): 1778. https://doi.org/10.3390/vaccines10111778.


109. Bloom B.T., Bushell M.J. Vaccines against Drug Abuse-Are We There Yet? Vaccines (Basel). 2022; 10(6): 860. doi: 10.3390/vaccines10060860.


110. Moreno A. Y., Janda K. D. The impact of distinct chemical structures for the development of a methamphetamine vaccine. J. Am. Chem. Soc. 2011; 133 (17): 6587-6595. doi: 10.1021/ja108807j.


111. Wee S., Hicks M. J., De P. B. et al. Novel cocaine vaccine linked to a disrupted adenovirus gene transfer vector blocks cocaine psychstimulant and reinforcing effects. Neuropsychopharmacology. 2012; 37(5): 1083-1091. doi: 10.1038/npp.2011.200 .


112. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Гафт С.С. Конъюгаты физиологически активных, токсичных и лекарственных соединений. В кн.: В.К. Козлов и др. Основы иммунотоксикологии. Том 1. Общая иммунотоксикология. Иммунотоксичность химических соединений. Инициируемые токсикантами иммунопатологические состояния и заболевания / под ред. В.К. Козлова. М.: Комментарий; 2019: 480 с.


113. Paula S., Tabet M.R., Farr C.D. et al. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship modeling of cocaine binding by a novel human monoclonal antibody. J. Med. Chem. 2004; 47: 133-142. doi: 10.1021/jm030351z.


114. Козлов В.К., Беспалов А.Я. Иммунологическая и фармакологическая активность белковых конъюгатов атропина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986; 11: 580-582.


115. Berson S., Yalow R. S. Quantitative aspects of the reaction between insulin and insulin-binding antibody. J. Clin. Invest. 1959; 38(12): 1996-2116.


116. Berson S., Yalow R. S. Radioimmunoassay: A status report. In: Good R.A. and Fisher D.W., eds. Immunobiology: Current Knowledge of Basic Concepts in Immunology and Their Clinical Application. Stamford, Connecticut: Sinauer; 1971: 287-293.


117. Oliver G.C., Parker B.M., Brasfield D.L., Parker C.W. A sensitive radioimmunoassay for digitalis. J. Lab. Clin. Med. 1966; 68: 1002-1009.


118. Oliver G.C., Parker B.M., Brasfield D.L., Parker C.W. The measurement of digitoxin in human serum by radioimmunoassay. J. Clin. Invest. 1968; 47: 1035-1042.


119. Butler V.P., Chen J.P. Digoxin specific antibodies. Proc. Natl. Acad Sci. (USA). 1977; 57(1): 71-78. doi: 10.1073/pnas.57.1.71.


120. Bering E., Kitasato S. Uber das Zustandekominen der Diphterie Immunitet und der Tetanus-Immunitet bei Thieren. Dtsch. Med. Wochenshr. 1890; 16: 113-114.


121. Mehta S.R., Sashindran V.K. Clinical features and management of snake bite. Med. J. Armed Forces India. 2002; 58 (3): 247-249. doi: 10.1016/S0377-1237(02)80140-X.


122. Simpson I.D. Snakebite management in India, the first few hours: a guide for primary care physicians. J. Indian Med. Assoc. 2007; 105 (6): 324-328.


123. Ahmed S. M., Ahmed M., Nadeem A. at el. Emergency treatment of a snake bite: Pearls from literature. J. Emerg. Trauma Shock. 2008; 1 (2): 97-105.


doi: 10.4103/0974-2700.43190.


124. Williams H. F., Layfield H. J., Vallance T. et al. The urgent need to develop novel strategies for the diagnosis and treatment of snakebites. Toxins (Basel). 2019; 11 (6): 363. doi: 10.3390/toxins11060363.


125. Gutierrez J. M., Lomonte B., Leon G. et al. Trends in snakebite envenomation therapy: scientific, technological and public health considerations. Current Pharm. Design. 2007; 13 (28): 2935-2950. doi: 10.2174/138161207782023784.


126. Sami-Merah S., Hammoudi-Triki D., Martin-Eauclaire M.F., Laraba-Djebari F. Combination of two antibody fragments F(ab') (2) / Fab: an alternative for scorpion envenoming treatment. Int. Immunopharmacol. 2008; 8 (10): 1386-1394. doi: 10.1016/j.intimp.2008.05.011.


127. Laustsen A.H., Maria Gutierrez J., Knudsen C. et al. Pros and cons of different therapeutic antibody formats for recombinant antivenom development. Toxicon. 2018; 146: 151-175. doi: 10.1016/j.toxicon.2018.03.004.


128. Liu C.C., Wu C.J., Chou T.Y. et al. Development of a monoclonal scFv against cytotoxin to neutralize cytolytic activity induced by Naja atra venom on myoblast C2C12 cells. Toxins (Basel). 2022; 14(7): 459. doi: 10.3390/toxins14070459.


129. Lipman N.S., Jackson L.R., Trudel L.J., Weis-Garcia F. Monoclonal versus polyclonal antibodies: Distinguishing characteristics, applications, and information resources. ILAR J. 2005; 46: 258-268. doi: 10.1093/ilar.46.3.258.


130. Tomita M., Tsumoto K. Hybridoma technologies for antibody production. Immunotherapy. 2011; 3(3): 371-380. doi: 10.2217/imt.11.4.


131. Watkins N.A., Ouwehand W.H. Introduction to antibody engineering and phage display. Vox Sang. 2000; 78(2): 72-79. doi: 10.1159/000031154.


132. Hammers C.M., Stanley J.R. Antibody phage display: Technique and applications. J. Investig. Dermatol. 2014; 134(2): 1-5. doi: 10.1038/jid.2013.521.


133. Frenzel A., Schirrmann T., Hust M. Phage display-derived human antibodies in clinical development and therapy. MAbs. 2016; 8(7): 1177-1194. doi: 10.1080/19420862.2016.1212149.


134. Roberts D.M., Gallapatthy G., Dunuwille A., Chan B.S. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016; 81(3): 488-495. doi: 10.1111/bcp.12814.


135. Flanagan R.J., Jones A.L. Fab antibody fragments: some applications in clinical toxicology. Drug Saf. 2004; 27(14): 1115-1133. doi: 10.2165/00002018-200427140-00004.


136. Banner W. Jr, Timmons O.D., Vernon D.D. Advances in the critical care of poisoned paediatric patients. Drug Saf. 1994; 10(1): 83-92. doi: 10.2165/00002018-199410010-00006.


137. Chan B.S., Buckley N.A. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin. Toxicol (Phila). 2014; 52(8): 824-836. doi: 10.3109/15563650.2014.943907.


138. Antman E.M., Wenger T.L., Butler V.P. Jr, Haber E., Smith T.W. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation. 1990; 81(6):1744-1752. doi: 10.1161/01.cir.81.6.1744.


139. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: Триада Х; 1999: 272 с.


140. Pichichero M.E. Protein carriers of conjugate vaccines: characteristics, development, and clinical trials. Hum. Vaccin. Immunother. 2013; 9(12): 2505-2523. doi: 10.4161/hv.26109.


141. Kovac M., Kostanyan L., Mesaros N. et al. Immunogenicity and safety of a second booster dose of an acellular pertussis vaccine combined with reduced antigen content diphtheria-tetanus toxoids 10 years after a first booster in adolescence: An open, phase III, non-randomized, multi-center study. Hum. Vaccin. Immunother. 2018; 14(8): 1977-1986. doi: 10.1080/21645515.2018.1460292.


142. McCormack P. L. Reduced-antigen, combined diphtheria, tetanus and acellular pertussis vaccine, adsorbed (Boostrix?): a review of its properties and use as a single-dose booster immunization. Drugs. 2012; 72(13): 1765-1791. doi: 10.2165/11209630-000000000-00000.


143. Berkowitz B.A., Ceretta K.V., Spector S. Influence of active and passive immunity on the disposition of dihydromorphine-H3. Life Sci. 1974; 15(5): 1017-1028. doi: 10.1016/0024-3205(74)90016-2.


144. Bonese K.F., Wainer B.H., Fitch F.W., et al. Changes in heroin self -administration by a rhesus mokey after morphine immunization. Nature. 1974; 252(5485): 708-710. doi: 10.1038/252708a0.


145. Basmadjian G.P., Singh S., Sastrojojo B.T. et al. Generation of polyclonal catalytic antibodies against cocaine using transition state analogs of cocaine conjugated to diphtheria toxoid. Chem. Pharm. Bull. 1995; 43 (11): 1902-1911. doi: 10.1248/cpb.43.1902.


146. Carrera M.R., Ashley J.A., Zhou B. et al. Cocaine vaccines: Antibodies protection against relapse in a rat model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(11): 6202-6206. doi: 10.1073/pnas.97.11.6202.


147. Anton B., Salazar A., Flores A. et al. Vaccines against morphine/heroin and its use as effective medication for preventing relapse to opiate addictive behaviors. Human Vaccines. 2009; 5(4): 214-229. doi: 10.4161/hv.5.4.7556.


148. Hicks M. J., De P. B., Rosenberg J. B. et al. Cocaine analog coupled to disrupted adenovirus: A vaccine strategy to evoke high-titer immunity against addictive drugs. Mol. Ther. 2011; 19 (3): 612-619. doi: 10.1038/mt.2010.280.


149. Cerny E. H., Cerny T. Vaccines against nicotine. Human Vaccines. 2009; 5(4): 200-205. doi: 10.4161/hv.5.4.7310.


150. Kosten T., Rosen M., Bond J. et al. Human therapeutic cocaine vaccine: Safety and immunogenicity. Vaccines. 2002; 20(7-8): 1196-1204. doi: 10.1016/s0264-410x(01)00425-x.


151. Martell B. A., Orson F. M., Poling J. T. et al. Cocaine vaccine for the treatment of cocaine dependence: A randomized double-blind placebo controlled efficacy trial. Arch. Gen Psychiatry. 2009; 66(10): 1116-1123. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.128.


152. Vasiliu O. Current Trends and perspectives in the immune therapy for substance use disorders. Front Psychiatry. 2022; 13: 882491. doi: 10.3389/fpsyt.2022.882491.


153. Celik M. , Fuehrlein B. A review of immunotherapeutic approaches for substance use disorders: Current status and future prospects. Immunotargets Ther. 2022. 29; 11: 55-66. doi: 10.2147/ITT.S370435.


154. Scendoni R., Bury E., Ribeiro I.L.A. et al. Vaccines as a preventive tool for substance use disorder: A systematic review including a meta-analysis on nicotine vaccines' immunogenicity. Hum. Vaccin. Immunother. 2022; 18(6): 2140552. doi: 10.1080/21645515.2022.2140552.