С. А. КУЦЕНКО
ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ,
Санкт-Петербург,
2002
|
ГЛАВА 7.6. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ
Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.
Известен широкий круг веществ, обладающих гепатотоксичностью. К их числу относятся природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности (таблица 1). Однако, из числа представленных, лишь некоторые, к неблагоприятному действию которых порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.
Таблица 1. Вещества, обладающие гепатотоксичностью
1. Производственные токсиканты
- Алифатические углеводолроды: гептан;
- Алкоголи: алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные;
- Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир;
- Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изопропил-ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат, этилсалициллат;
- Алифатические галогенированные углеводороды: четырёххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид;
- Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид;
- Алифатические амины: этаноламин, этилендиамин;
- Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил;
- Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол;
- Фенол и его производные: фенол, крезол;
- Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные бифенилы;
- Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис(2-хлоранилин);
- Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан;
- Другие нитросоединения: диметилнитрозамин, диметилформамид, этилндиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацетамид;
- Различные органические соединения: 
-пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид;
- Галогены: бром;
- Металлы: мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин, фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово;
- Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.
2. Природные соединения:
- Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин, сафрол, танниновая кислота;
- Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины, аманитин, фаллоидин и др.;
- Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины.
3. Медикаментозные средства:
- Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сульфониламидные препараты и др.;
- Фунгициды: гризеофульвин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.;
- Протозооциды: эметин, метронидазол и др.;
- Противотуберкулёзные средства: циклосерин, изониазид, рифампицин, р-аминосаллициловая кислота;
- Противовирусные средства: циторабин, видарабин;
- Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные препараты;
- Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан;
- Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензодиазепины, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты;
- Антиконвульсанты: фенитоин, фенобарбитал, метадион;
- Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салициллаты, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенилбутазон;
- Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаинамид, веропамил, нифедипин, метилдофа, каптоприл, диуретики, антиангинальные средства и др.;
- Противоопухолевые препараты.
- Разные: колхицин, аллопуринол, циметидин, дисульфирам, витамин А, БАЛ, пеницилламин и др.
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт, прежде всего, поступают именно в печень; таким образом, это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика, резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень - основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку это нередко сопряжено с образованием высоко реакционно-способных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов (см. разделы "Метаболизм ксенобиотиков", "Механизм цитотоксического действия"), в ходе метаболизма весьма вероятно повреждение органа.
В настоящее время благодаря проведению гигиенических мероприятий и существенному оздоровлению условий труда на производствах, случаи острых токсических поражений печени редки. Однако не редкость случаи подострого и хронического гепатотоксического действия. Изменения со стороны органа, у лиц, подвергшихся воздействию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект от длительного приёма лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Вот почему нередко гепатотокическое действие может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев, и даже лет, при этом оставаясь нераспознанным.
1. Анатомо-физиологияческие особенности печени
Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.
Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие терминальную (центральную) вену, обозначаются как центролобулярная или периферическая зона (111 зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса базируется на микрофизиологических особенностях органа.
1 зона - основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса, наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1 зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса. Центролобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном, синтезируются жиры и депонируется гликоген.
Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).
2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов
Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов: цитотоксические и холестатические. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом. Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии носят смешанный характер.
2.1. Стеатоз
Стеатоз, или жировое перерождение печени, - это состояние, характеризующееся избыточным накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа. Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме - липопротеинов (липопротеины низкой плотности - ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:
- нарушение синтеза белка в клетках печени;
- нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);
- повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;
- угнетение синтеза фосфолипидов;
- нарушение процессов
-окисления жирных кислот в митохондриях;
- нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и фосфолипидов.
Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.
2.2 Некроз
Некроз - это дегенеративный процесс, приводящий к клеточной гибели. Некротические изменения, развивающиеся под действием токсикантов, могут затрагивать лишь отдельные участки печени (фокальный некроз) либо всю массу органа (тотальный некроз). Гибель клеток сопровождается повреждением плазматических мембран; ей предшествует ряд морфологических изменений гепатоцитов: отек цитоплазмы, дилятация цитоплазматического ретикулума, набухание митохондрий с разрывом крист, деградация полисом, разрушение органел и ядра клетки, стеатоз.
Биохимические изменения, предшествующие гибели клетки включают: инициацию свободно-радикальных процессов, связывание токсикантов или их метаболитов с белками, нуклеиновыми кислотами и ненасыщенными жирными кислотами мембран клеток, нарушение пластических и биоэнергетических процессов, резкое повышение содержания в клетке свободного кальция.
Полагают, что фатальным, необратимым этапом развития гепатоцеллюлярного некроза является нарушение гомеостаза внутриклеточного Са+2. Повышение концентрации кальция в цитоплазме клетки вторично приводит к повреждению клеточных мембран и органел (митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом), денатурации структурных протеинов, инактивации энзимов. Интимный механизм, приводящий к нарушению клеточного метаболизма Са+2 до конца неясен (см. раздел "Механизмы цитотоксичности").
Гибель клеток может являться следствием реализации регулируемых биологических механизмов (контролируемая клеточная смерть - апоптоз) - физиологического "противовеса" процессу непрерывного клеточного деления. Хотя апоптоз - нормальный процесс, он может быть существенно усилен при действии ряда экзогенных факторов, таких как, оксидативный стресс, аноксия, ионизирующее излучение, токсиканты.
Имеются морфологические критерии (световая и электронная микроскопия), позволяющие отличить некроз от апоптоза. Однако в действии токсикантов, как правило, практически не возможно четко определить какой из процессов, некроз или активированный апоптоз лежит в основе гибели клетки. По большей части, при интоксикациях, прослеживаются признаки обоих процессов.
Угнетение апоптоза может приводить к накоплению в органе постоянно размножающихся клеток. Например, клональная экспансия малигнизировавшихся клеток и последующий рост опухоли, могут быть следствием угнетения апоптоза.
Наиболее изученными токсикантами, вызывающими стеатоз и некроз гепатоцитов, являются четырёххлористый углерод, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксины, диметилнитрозамин, пуромицин, алкалоиды пирролизидинового ряда, бериллий.
2.3. Холестаз
Холестаз проявляется нарушением процесса желчевыведения, усилением проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что в свою очередь сопровождается развитием желтухи.
Среди веществ, вызывающих холестаз - известные лекарстывенные препараты: тиоридазин, амитриптилин, диазепам, эстрадиол, сулфаниламиды, а также промышленные токсиканты: 4,4-диаминодифенилметан, анилин и др.
2.4. Фиброз (цирроз)
Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи, разрушающие нормальную структуру органа, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления не ясен. Наиболее часто цирроз развивается при алкоголизме и хронической интоксикации галогенированными углеводородами (CCl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.).
2.5. Канцерогенез
Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для большинства веществ механизм канцерогенного действия не установлен (см. раздел "Химический канцерогенез"). Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая структурные повреждения молекул ДНК. Перечень гепатоканцерогенов представлен в таблице 2.
Таблица 2. Гепатоканцерогены
А. Гепатоканцерогены человека
доказано |
предполагаемые |
Винилхлорид Диоксид тория Мышьяк |
Альдрин Четыреххлористый углерод Хлороформ ДДТ Диэльдрин Гептахлор Полигалогенированные бифенилы Трихлорэтилен |
Б. Гепатоканцерогены животных
ВЕЩЕСТВО |
ВИД ЖИВОТНОГО |
1. Азокрасителт и их предшественники: |
крыси, мыши |
2. 2-ацетаминофлюорен |
крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки |
3. Нитроароматические соединенмия: |
крысы |
4. Нитрозамины |
крысы |
5. Диалкил- и арилалкилгидразины |
крысы |
6. Этилкарбаматы |
мыши |
7. Тиосоединения: |
грызуны |
8. Алкилгалогены: |
мыши, крысы, хомяки |
9. Ароматические соединения: |
мыши |
10. Токсины: |
крысы |
3. Морфологические формы токсического повреждения печени
Основные формы токсического повреждения печени представлены в таблице 3. Повреждения могут быть острыми и хроническими. Как указывалось ранее, они проявляются цитотоксическим и холестатическим эффектами. Цитотоксические повреждения, как правило, манифистируются стеатозом и некрозом печеночных клеток. Холестатические повреждения сопровождаются гепатоканаликулярной или каналикулярной желтухой. Хронические формы поражения печени проявляются хроническим активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, циррозом, вено-акклюзионным состоянием, неоплазмой.
Таблица 3. Морфологические типы заболеваний печени, вызываемых химическими веществами
ТИП |
ПРИМЕР |
Фокальный некроз |
ацетаминофен, четыреххлористый углерод |
Неспецифический гепатит |
аспирин, оксацилин |
Повреждения, подобные вирусному гепатиту |
изониозид, метилдофа |
Хронический активный гепатит |
метилдофа, пропилтиоурацил, сульфониламиды,папверин, клометацин |
Холестаз: -гепатоканаликулярный
-каналикулярный |
эритромицин, органические соединения мышьяка, этанол эстрогены, анаболические гормоны |
Жировое перерождение |
этанол, кортикостероиды, четыреххлористый углерод тетрациклин |
Сосудистые повреждения: -тромбоз печеночных вен -нецирротическая портальная гипертензия |
контрацептивные средства, принимаемые per os винилхлорид |
Цирроз |
этанол, метатрексат |
Новообразования: -аденома -фокальная нодулярная гиперплазия -карцинома
-ангиосаркома |
контрацептивные средства, андрогены контрацептивные средства контрацептивные средства, винилхлорид, анаболические стероиды винилхлорид, мыщьяк, сульфат меди |
4. Краткая характеристика гепатотоксикантов
Zimmerman в 1978 г предложил относить вещества, вызывающие поражение печени к одной из двух групп: (1) облигатные гепатотоксиканты и (2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкратические).
Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозо-зависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозо-зависимый характер.
В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы:
- повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл;
- повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени;
- дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума;
- нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
- блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.
Механизмы опосредованного действия токсикантов на печень чрезвычайно редки. В качестве примера можно привести эффекты некоторых металлов, которые первоначально повреждают почки, что приводит к накоплению в крови таких веществ как мочевина, аммиак и т.д. Эти вещества, действуя на печень, вызывают её повреждение.
Наименее изученным механизмом гепатотоксичности является стимуляция аутоиммунных процессов, развивающихся вследствие взаимодействия токсиканта с нативными макромолекулами клеток печени (главным образом белками). Одним из примеров подобного механизма считают повреждение печени этанолом при хроническом алкоголизме.
4.1. Облигатные гепатотоксиканты
Повреждение печени может быть следствием действия на орган токсикантов или продуктов их метаболизма.
Некоторые токсиканты в процессе метаболизма инициируют в гепатоцитах генерацию свободных радикалов, активных форм кислорода. Эти продукты вызывают перекисное окисление липидов, физико-химическую деструкцию белков, нуклеиновых кислот, нарушают внутриклеточный гомеостаз кальция. В итоге - функциональные нарушения, проявляющиеся стеатозом, некроз клеток печени. К числу веществ, реализующих таким образом токсическое действие, относятся, в частности, четырёххлористый углерод, другие галогенированные углеводороды, паракват.
В условиях эксперимента показано, что сероуглерод вызывает жировое перерождение гепатоцитов, кровоизлияния в ткань органа у лабораторных животных. Отмечается также увеличение печени, угнетение активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Наиболее изученными гепатотоксикантами на сегодняшний день являются четырёххлористый углерод и хлороформ. Следствием поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени 111 зоны ацинуса (центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные углеводороды: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др. При изучении биоптатов печени отравленных выявляются эозинофильная инфильтрация перипортальных отделов печени, холестаз. При электронной микроскопии пораженных гепатоцитов выявляются пролиферация пероксисом, гладкого эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени.
Большинство гепатотоксикантов вызывают повреждение печени путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Характер образующихся связей может быть различным. Такие вещества, как ацетаминофен, бромбензол и др., образуют ковалентные связи с субстратом, фаллоидин, аманитин связываются нековалентно. Повреждение печени, вызываемое этими веществами, проявляется цитотоксическим (стеатоз, некроз) и холестатическим (желтуха) эффектами.
Этанол можно рассматривать как прямой гепатотоксикант. Хроническая интоксикация спиртом сопровождается жировым перерождением печени, нарушением метаболических процессов в органе. Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его метаболизма ацетальдегида, либо - энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, при длительном приёме потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации, усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др.
Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению.
4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной, в своё время, в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались в Испании. Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов, например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозо-зависимый характер.
Механизм действия холестатиков практически неизвестен.
4.2. Идиосинкратические гепатотоксиканты
У небольшой части людей вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной чувствительности организма к веществу, например, аллергизация.
Аллергические гепатопатии развиваются спустя несколько (1 - 5) недель после воздействия и при повторном контакте с веществом. Как правило, им сопутствуют другие признаки аллергического процесса, как функциональные (лихорадка, сыпь, эозинофилия), так и морфологические (воспалительный эозинофильный инфильтрат в печени). Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная аллергизация).
Необходимо отметить, что далеко не всегда, аллергическая гепатопатия развивается на фоне отчетливых системных проявлений, Так, системные реакции не характерны для поражения такими веществами, как аминазин, эритромицин, галотан, изониазид, вальпроевая кислота. И напротив, далеко не всякая системная гиперергическая реакция сопровождается поражением печени (пенициллин, прокаинамид).
Идиосинкратические поражения печени могут встречаться у лиц, работающих на химических и фармацевтических производствах.
5. Условия воздействия гепатотоксикантов.
Вещества, обладающие свойствами гепатотоксикантов, могут действовать на человека, как в быту, так и в производственных условиях. В быту наиболее частыми причинами интоксикации являются средства бытовой химии (хлорированные углеводороды, соли меди, желтый фосфор), растительные яды (микотоксины), обычные лекарственные средства, передозировка которых, либо повышенная чувствительность, могут привести к поражению органа (ацетаминофен, салицилаты и т.д.). Отравление ядовитыми грибами всё ещё частая причина острых токсических поражений печени. Афлатоксины, заражая пищевые продукты, могут вызывать как острые гепатопатии, так и провоцировать развитие неоплазмы. Особенно высокой гепатотоксичностью обладают яды, содержащиеся в бледной поганке (аманитин и фаллоидин). Пищевое отравление этим грибом, как правило, заканчивается летальным исходом вследствие острой печеночной недостаточности. Среди алкалоидов, содержащихся в пищевых продуктах, наибольшей гепатотоксичностью обладают вещества из группы пирролизидина.
Целый ряд широко используемых инсектицидов из группы хлорированных ароматических углеводородов в высоких дозах вызывают поражение печени. Патология может развиться вследствие приёма пищи контаминированной инсектицидами, случайной или преднамеренной бытовой интоксикации. Описаны случаи поражения печени ДДТ (пострадавший принял 6г вещества), паракватом (принято около 20г вещества). Интоксикации закончились летальным исходом. На вскрытии выявлены центролобулярный некроз печени, деструкция внутрипеченочных желчных ходов, холестаз. Некоторые вещества упомянутой группы (ДДТ) после воздействия длительно сохраняются в организме, вызывая вялотекущую патологию.
Наиболее частыми причинами острых гепатопатий в производственных условиях являются интоксикации дисульфидом углерода (CS2), хлороформом, трихлорэтаном, дихлорэтаном, толуолом, другими органическими растворителями. В целом следует отметить, что благодаря деятельности контролирующих служб, количество острых производственных гепатопатий неуклонно уменьшается.
В ходе обследования типографских рабочих, имевших длительный контакт с толуолом, у большой группы лиц выявлена патология печени, проявлявшаяся явлениями умеренного стеатоза и повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови. Длительное действие смесей растворителей может стать причиной поражения печени в производственных условиях. У обследованных рабочих, контактирующих с красителями, лаками и другими изделиями, в состав которых входят органические растворители (смесь ароматических и алифатических углеводородов - уайт спирит, ксилол, петролейный эфир, толуол, метилэтилкетон), выявлялось умеренное повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови. При выборочной биопсии обнаружены явления умеренного стеатоза, очаги некротических изменений, расширение портальных ходов, фиброз.
6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность
Различные факторы влияют на гепатотоксичность, главным образом, модифицируя способность печени метаболизировать ксенобиотики. Результат этой модификации определяется двумя обстоятельствами. Во-первых, образуются ли в ходе биопревращения ксенобиотика токсичные продукты. Во-вторых, усиливает или угнетает рассматриваемый фактор интенсивность метаболизма. В частности индукторы микросомальных ферментов, активируя цитохром-Р450-зависимые оксидазы (и другие оксидазы смешанной функции), могут способствовать усиленному образованию токсичных продуктов биоактивации гепатотоксичных ксенобиотиков. Наиболее известный индуктор, среди постоянно используемых человеком, - этанол. Такими же свойствами обладают производственные и экотоксиканты: 1,1,1-трихлорэтан, синтетические стероиды, полигалогенированные ароматические углеводороды (включая ДДТ), полигалогенированные бифенилы, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, линдан, хлордан и т.д.
Хронический приём алкоголя повышает токсичность четырёххлористого углерода, трихлорэтилена, метиленхлорида, винилхлоида, ксилола, стирола, сероуглерода, магния, ртути, ряда других веществ как у человека, так и у экспериментальных животных. Однако одновременное назначение этанола в высоких дозах и трихлорэтилена или метиленхлорида сопровождается снижением их токсичности. Это обусловлено тем, что ферментные системы, метаболизируя метанол, выключаются из процесса биотрансформации токсикантов, в ходе которой происходит образование их токсичных метаболитов. Одновременное назначение этанола с ксилолом, стиролом, толуолом повышает содержание последних в крови. Некоторые вещества, аналогично дисульфираму, угнетают скорость метаболизма этанола (ингибиторы альдегиддегидрогеназы). В результате в организме накапливается ацетальдегид, вызывающий сильную головную боль, тахикардию, покраснение кожных покровов, иногда коллапс. Алкогольдегидрогеназа угнетается амидами жирных кислот, дитиокарбаматами, карбаматами, цианамидом, нитрогликолями, оксимами, сероуглеродом, диметилформамидом. Технические жидкости вмешиваются в метаболизм, существенно изменяя токсикокинетические и токсикодинамические характеристики друг друга (см. раздел "Коергизм"). Поскольку результаты взаимодействия в значительной мере определяются условиями (соотношением доз, временным фактором), последствия интоксикации смесями веществ в каждом конкретном случае будут различными.
Наряду с химическими, гепатотоксичность модифицируется и другими факторами. К числу таких относятся:
1. Состояние питания: кальций, медь, железо, цинк, магний, - необходимы для реализации функций ОСФ. Их дефицит существенно подавляет активность микросомальных ферментов. Аналогичным образом действует дефицит витаминов (аскорбиновой кислоты, токоферола, витаминов комплекса В), голодание. Диета с низким содержанием белка повышает токсичность многих ксенобиотиков.
2. Возраст: в тканях новорожденных метаболизм ксенобиотиков проходит с меньшей интенсивностью, чем в тканях взрослых. Повышение токсичности многих веществ в пожилом возрасте не связано с интенсивностью метаболизма. Решающую роль здесь играют такие явления, как снижение скорости кровотока, нарушение механизмов экскреции ксенобиотиков и т.д.
3. Генетические факторы: ОСФ и другие энзимы, участвующие в метаболизме чужеродных веществ существуют в нескольких изоформах, их соотношение детерминировано генетически. Отсюда значительные различия в чувствительности индивидов к ксенобиотикам (см. выше).
4. Физическая активность, различные привычки (курение) оказывают влияние на активность ОСФ.
5. Биологический вид: закономерности, выявленные на одном виде экспериментальных животных, далеко не всегда справедливы для человека.
7. Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов
7.1. Токсины бледной поганки
Представители группы Amanita phalloides (бледная поганка) являются причиной более 50% случаев отравления грибами. 95% отравлений заканчивается летальным исходом. Более 40 лет назад Wielands, а позже Faulstich (1978) установили структуру токсинов, ответственных за развитие тяжелого поражения. Ими оказались. по крайней мере, семь гептапептидов (фаллотокисны) и восемь циклических октапептидов (аматоксины) (рисунок 1). Последние относятся к числу наиболее токсичных из известных природных ядов.
Рисунок 1. Строение 
-аманитина
Аматоксины являются ингибиторами ядерной РНК-полимеразы В. Угнетая активность фермента, токсины нарушают синтез белка в клетках на этапе транскрипции. Это в свою очередь становится причиной многочисленных биохимических нарушений в пораженных клетках (см. выше), прекращения процесса клеточного деления и некроза клеток. Особенно страдают активно делящиеся клетки, подвергающиеся массивному воздействию токсинов. К числу таких, прежде всего, относятся клетки эпителия желудочно-кишечного тракта, печени и в меньшей степени почек. Развивающиеся при интоксикации патологические изменения включают некроз слизистой кишечника, центролобулярный некроз печени по типу "острой желтой атрофии", некроз эпителия проксимальных отделов канальцев почек. Признаки отравления, как правило, развиваются спустя 6 - 24 часа после потребления грибов. В скрытом периоде происходит проникновение токсина в клетки, взаимодействие его с энзимом и блок синтеза информационной РНК.
Первыми симптомами являются тошнота, рвота и профузный холеро-подобный понос, продолжающийся до суток. Если врач обеспечивает поддержание водно-электролитного баланса (введение до 9 литров жидкости в сутки) возможно временное улучшение состояния. Затем появляется желтуха, признаки острой печеночной (а иногда и почечной) недостаточности, развивается кома и смерть на 4 - 7 сутки. В случае несмертельных поражений выздоровление растягивается на три и более недели. Лечение пострадавших симптоматическое. В последнее время показано позитивное влияние на течение интоксикации
-липоевой кислоты (тиооктановая кислота).
7.2. Дихлорэтан
Дихлорэтан (хлористый этилен, ClCH2-CH2Cl) применяется в качестве растворителя лаков, красок и т.д. Это бесцветная, практически не растворяющаяся в воде, достаточно летучая жидкость (температура кипения 83,70) со своеобразным запахом. Пары дихлорэтана (ДХЭ) примерно в 3,5 раза тяжелее воздуха.
Отравление может наступить при поступлении ДХЭ через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и кожные покровы. Картина тяжелой интоксикации развивается при приеме per os 20 мл и более вещества, либо при 30-минутной ингаляции паров дихлорэтана в концентрации 200 г/м3. Предельно допустимое содержание ДХЭ в воздухе - 1 10-2 г/м3.
Попав во внутренние среды организма, ДХЭ достаточно быстро исчезает из крови, накапливаясь в печени и тканях, богатых липидами. Однако вещество здесь не депонируется и в течение нескольких дней полностью исчезает из организма. В печени, почках, легких и некоторых других органах дихлорэтан подвергается метаболическим превращениям при участии, в основном, цитохром-Р-450-зависимых оксидаз, и глутатион-S-трансфераз. Промежуточные продукты метаболизма вещества обладают высокой реакционной способностью. С их действием на молекулы-мишени и активацией свободно-радикальных процессов связывают механизм действия ДХЭ на паренхиматозные органы (см. выше). Основными конечными метаболитами токсиканта являются тиодиуксусная кислота, тионилдиуксусная кислота, соединение хлоруксусной кислоты с цистеином.
Продолжительность скрытого периода при ингаляционных поражениях составляет 1 - 12 часов. При приеме вещества внутрь отравление развивается бурно. Быстро появляются боли в животе и неукротимая рвота с примесью крови, признаки наркотического (неэликтролитного) действия вещества (вплоть до комы).
Через 2 - 3 дня появляются симптомы, указывающие на повреждение печени и почек: желтуха, в крови повышенное содержание билирубина, увеличение активности аминотрансфераз, в моче - белок, эритроциты, цилиндры.
При исследовании в пораженных гепатоцитах отмечается повреждение клеточных органелл: шероховатого эндоплазматического ретикулума (нарушение синтеза белка), гладкого эндоплазматического ретикулума (нарушение детоксицирующей функции печени), митохондрий (нарушение клеточного дыхания), лизосом (активация процессов аутолиза).
Специфических противоядий ДХЭ нет. Помимо общетерапевтических мероприятий, применяемых при острых интоксикациях вообще, и токсических гепатопатиях в частности, рекомендуют использовать антиоксиданты (ретинилпальмитат - 400000ЕД ежедневно в течение 4 суток; левамизол - 10 - 50 мг/кг; токоферол) и вещества, связывающие промежуточные продукты метаболизма ДХЭ (унитиол - 5 мл 5% раствора 2 - 4 раза в сутки, внутримышечно; ацетилцистеин - 5% раствор, до 400 мл в сутки).
8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков
Гепатотоксичность вещества устанавливается в ходе классических острых, подострых и хронических токсикологических экспериментов. Применяемые при этом тесты ни чем не отличаются от таковых, используемых при диагностике заболеваний печени у человека, но должны учитывать особенности токсического действия изучаемого соединения.
При этом необходимо иметь в виду, что патогенез острого и хронического поражений печени одним и тем же токсикантом может быть различным. Поэтому выбор тестов не должен осуществляться исходя исключительно из представлений о механизме острого токсического действия ксенобиотика.
Совершенствование методов выявления гепатотоксичности также осуществляется в эксперименте. Наиболее часто, в качестве модельного вещества, для определения пригодности нового теста, используют винилхлорид. Это вещество, имея пологую кривую гепатотоксичности, действуя в минимальных дозах вызывает изолированное поражение печени.
8.1. Определение активности энзимов в плазме крови.
Повышение активности в плазме крови таких энзимов, как аланиниаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), трансферазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) свидетельствует о нарушении целостности гепатоцитов и является надежным индикатором острых поражений печени. Активность АЛТ и АСТ в большей степени отражают состояние проницаемости мембран гепатоцитов, чем функциональное состояние органа. Повышение уровня энзимов в крови, как правило, свидетельствует о некрозе печеночной ткани. Кроме того, уровень активности этих ферментов определяется целым рядом дополнительных условий, в частности, характером питания, наличием инфекционного процесса. Активность обоих ферментов может повышаться при патологии сердца, мышечной ткани, лёгких. Более надежным свидетелем печеночной патологии является изменение отношения АЛТ/АСТ. Увеличение коэффициента выше 1,6 обнаруживается, в частности при центролобулярном жировом перерождении печени, наблюдаемом при интоксикациях многими веществами (толуолом, дихлорэтаном, алкоголем и т.д.)
ТГГК - специфичный для печени энзим и чувствительный индикатор её состояния. Повышение активности ТГГК также отмечается при отравлении самыми разными токсикантами. Однако на практике выявляется высокий процент ложноположительных реакций.
Уровень ЛДГ, хотя и отражает состояние печени, однако не является специфическим признаком её поражения, так как подъём активности отмечается при заболеваниях сердца, мышц, лёгких и др.
При подострых и хронических интоксикациях активность энзимов может повышаться лишь транзиторно. Кроме того, постепенно развивающееся уменьшение объёма печеночной паренхимы может не сопровождаться изменением активности ферментов. Так, в терминальном периоде заболевания печени массовая гибель гепатоцитов, сопровождающаяся ухудшением состояния экспериментального животного, может протекать на фоне снижения активности энзимов в плазме крови. Указанные обстоятельства заставляют с осторожностью относиться к трактовке получаемых результатов.
К числу наиболее распространённых тестов, позволяющих выявит холестатическое действие веществ, можно отнести определение активности щелочной фосфатазы и билирубина в плазме крови (прямого и непрямого). Однако оба теста не являются специфичными индикаторами токсического поражения органа. Так, активность щелочной фосфатазы повышается и при патологии костной системы. Повышение билирубина чаще сопутствует острому инфекционному поражению печени. Специфичным индикатором повреждения желчных путей является активность 5-нуклеотидазы. Однако и этот тест не специфичен для химической патологии.
8.2. Функциональные пробы
8.2.1. Оценка метаболической активности печени
Надежными являются методы прямого измерения активности энзимов, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков, в гомогенате органа лабораторных животных, в различные сроки после введения исследуемого вещества.
С помощью неинвазивных методов исследования информация о состоянии метаболической активности печени может быть получена при постановке клиаренс-тестов. Эти тесты позволяют выявить острые и подострые поражения печени. Оценке подлежит клиаренс индоцианин-зелёного, антипирина, кофеина, фенацетина, ионных красителей, желчных пигментов. В случае поражения винилхлоридом определение клиаренса индоцианин-зелёного и желчных кислот позволяют выявить дисфункцию печени на самых ранних стадиях процесса. В эксперименте показана дозовая зависимость между количеством введённого винилхлорида и понижением скорости выведения из организма индоцианин-зелёного. Весьма полезным для установления прогноза исхода интоксикации в терминальной стадии печеночной недостаточности является аминопириновый дыхательный тест. При участии оксидаз смешанной функции (ОСФ) аминопирин деалкилируется, а затем отщепившийся радикал подвергается окислению. Вводя в организм животного меченый по углероду аминопирин, а затем, измеряя в течение 2 часов количество 14СО2 в выдыхаемом воздухе, можно в динамике, повторно количественно оценивать состояние метаболизирующей функции печени.
Возможны и другие методы оценки состояния метаболизирующих свойств печени. Например, с этой целью определяют скорость элиминации эндогенных веществ, таких как d-галактоза, 6-гидроксикортизол.
Определение уровня желчных кислот в плазме крови не требует при оценке экскреторных функций введения экзогенных веществ. Результат измерения коньюгатов холиевой кислоты и холиглицина может рассматриваться как индикатор экскреторной функции печени. Чувствительность метода близка методу определения активности трансаминазы гамма-глутаминовой кислоты (ТГГК).
Содержание коньюгатов холиевой кислоты и активность щелочной фосфатазы являются наиболее специфичными тестами функционального состояния печени. Они хорошо коррелируют с другими показателями состояния органа. Так, уровень желчных кислот в плазме крови чувствительно реагирует на поражения печени, вызванные спиртами, винилхлоридом.
При хроническом воздействии токсикантов, хроническая патология печени нередко сопровождается разрастанием соединительной ткани (фиброз). По этой причине уровень билирубина и желчных кислот достаточно хорошо отражает глубину субхронических и хронических поражений печени, в то время как активность энзимов в плазме - острых поражений.
8.2.2. Оценка синтетической активности печени
В печени осуществляется синтез многих, циркулирующих в крови веществ. Их содержание является косвенным показателем синтетической активности органа. Наиболее часто определяют альбумины, протромбин, холестерол, транспортные белковые молекулы, например, трансферин. Следует отметить, что печень имеет огромный резерв синтетических функций и вследствие этого лишь при очень существенном дефиците массы паренхимы органа следует ожидать изменение показателей.
8.3. Структурные исследования
Функциональные исследования высоко специфичны, но, как правило, мало чувствительны при выявлении патологии печени на ранних стадиях её развития. Методы изучения морфологии органа лишены этих недостатков. Однако следует учитывать, что результаты морфологических исследований также не всегда легко интерпретировать, поскольку в органе, в ответ на действие различных этиологических факторов, развивается относительно небольшое количество типических патологических изменений.
9. Принципы выявление токсических гепатопатий у человека
Установление факта острого повреждения печени ксенобиотиком, как правило, не является сложной задачей. Выявление скрытых форм патологии печени, связанных с подострым и хроническим действием гепатотоксикантов порой оказывается чрезвычайно сложным.
С помощью используемых проб порой бывает сложно отличить поражения печени с асимптотическим течением от нормы. В целом ряде случаев, выявляемые минимальные отклонения, являются следствием некогда случившегося поражения, нарушений в диете, приёма алкоголя и т.д.
9.1. Острые гепатопатии химической этиологии.
При остром поражении некоторыми хорошо известными гепатотоксикантами (четыреххлорисиый углерод, жёлтый фосфор, токсины бледной поганки, ацетаминофен) отчетливо прослеживаются три периода течения интоксикации: острых гастро-интестинальных и неврологических проявлений; мнимого благополучия; выраженного поражения печени, часто сопровождающегося поражением почек. Однако в большинстве случаев чётко очерченные стадии в течении процесса не выявляются.
Основой диагностики гепатопатий химической этиологии является тщательно собранный анамнез. В ходе беседы уясняются особенности профессиональной деятельности обследуемого, какими лекарственными средствами он пользуется, с какими химическими веществами контактирует в быту, не злоупотребляет ли алкоголем. Следует выяснить, не было ли ранее заболеваний печени, не страдает ли больной или его родственники аллергиями, нет ли гиперчувствительности к каким либо факторам окружающей среды. При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что чаще причинами поражения печени являются факторы нехимической природы (вирусной, бактериальной, грибковой, рикетсиозной, паразитарной), а также заболевания желчных путей, новообразования и др. В этой связи сбор анамнеза и выявление химического фактора, как причины патологии, требует особого внимания, поскольку профиль выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь картину морфологических процессов, проходящих в органе. Гепатоцеллюлярные нарушения, сопровождающиеся некрозом ткани, напоминают вирусный гепатит, как в клиническом, так и лабораторно-диагностическом отношении. Этот тип поражения органа проявляется недомоганием, тошнотой, рвотой, желтухой. Биохимическими методами выявляются повышение активности в плазме крови аминотрансфераз (АСТ, АЛТ), понижение в крови уровня плазменных факторов свертывания крови. Важными диагностическими тестами являются определение содержания билирубина в плазме крови и протромбинового времени.
Диффузная паренхиматозная дегенерация органа с минимальным некрозом гепатоцитов, наблюдаемая, например, при интоксикации саллицилатами, сопровождается синдромом, напоминающим безжелтушные формы гепатита.
Холестатические поражения печени клинически манифестируются желтухой, кожным зудом. В крови определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, холестерина. Гепатоканаликулярная и каналикулярная формы холестатической желтухи различаются морфологией патологического процесса и биохимическими проявлениями. При гепатоканаликулярной форме (вызывается, например, аминазином) уровень щелочной фосфатазы в плазме крове может повышаться более чем в три раза, существенно увеличивается содержание холестерина в крови. Каналикулярная желтуха не сопровождается выраженными изменениями биохимических показателей крови.
Лихорадка, сыпь, эозинофиллия обычно ассоциируются с поражениями печени, развивающимися вследствие гиперчувствительности к токсиканту (идиосинкразия). Типичная реакция гиперчувствительности к ксенобиотикам (фенитоин, сульфониламиды, аминосаллициловая кислота и т.д.) сопровождается проявлениями, напоминающими сывороточную болезнь: лихорадкой, сыпью, лимфоаденопатией, лимфоцитозом с появлением в крови "атипичных" форм лимфоцитов.
9.2. Подострые и хронические токсические гепатотопатии
Выявление нарушений функций печени, развивающихся вследствие длительного действия токсикантов, особенно в начальном периоде развития патологического процесса, является сложной задачей. Особенно трудно выявлять, индуцированные токсикантами новообразования печени. Эти задачи могут быть успешно решены лишь в специализированных учреждениях с использованием современных методов диагностики.
9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими агентами.
Программы, предназначенные для обеспечения контроля лиц, контактирующих с гепатотоксикантами, как и все скрининговые программы, должны строиться в соответствии с определёнными принципами. Обследования следует проводить выборочно, причем под особым контролем должны находиться лица, относящиеся к группе риска. Применяемые методы обследования должны быть надежными, информативными и обеспечивать выявление повреждений органа до его отчётливой манифестации. Риск для здоровья обследуемого и стоимость метода по его оценке должны быть соизмеримыми. Важнейшим элементом программы является перманентность наблюдения. Основная цель обследования - идентификация латентных форм патологии органа и предотвращение необратимого его поражения.
Однако, как уже указывалось, попытка применения существующих методов исследования состояния печени для массового обследования людей сталкивается с серьёзными трудностями. Так, в отдельных исследования показано, что у 30% рабочих химических предприятий при отсутствии симптомов заболевания печени при обследовании с помощью биохимических методов выявляются отклонения от нормы. В этой связи, некоторые специалисты не склонны рассматривать отклонения как достоверные, если получаемые значения менее чем в два раза отличаются от среднестатистических. Подчас такой подход приводит к игнорированию начальных форм поражения. Другие причины диагностических ошибок - использование недостаточно специфичных, дающих большой процент ложноположительных ответов, либо малочувствительных тестов, не выявляющих патологию. Вместе с тем, значение плановых массовых обследований на производствах из года в год растёт. Увеличивается и цена допущенной ошибки. Не выявление патологии там, где она есть, означает продолжение воздействия токсиканта, а стало быть, потенциальную инвалидизацию сначала наиболее чувствительных, а затем и других лиц, контактирующих с профессионально вредным фактором. Напротив, гипердиагностика может стать поводом для проведения необоснованных, бесполезных, дорогостоящих мероприятий по санации производства, отстранения от работы здоровых лиц, назначения сложных, а иногда и небезопасных методов углублённого обследования.
Мировая практика формулирует ряд требований к проведению рассматриваемых мероприятий, позволяющих снизить вероятность ошибок:
1. Перед проведением анализа необходимо по возможности строго очертить понятие нормы для обследуемой популяции. Размер обследуемой группы должен быть не менее 150 - 200 человек.
2. Для оцени состояния органа необходимо использовать одновременно несколько тестов. Значимыми следует считать показатели, отклоняющиеся от нормы более чем в 2 раза.
3. Исследование следует начинать с проведения высокоспецифичных проб. Вслед за высокоспецифичными, необходимо провести высокочувствительные анализы, с тем чтобы выделить истинные позитивные результаты. Бессистемное применение батареи тестов существенно различающихся по чувствительности и специфичности увеличивает вероятность ложно-позитивных результатов.
4. С целью дальнейшей минимизации ложно-позитивных результатов, в выделившейся группе возможно провести дополнительные исследования.
Так, рекомендуется начинать исследование с определения активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови. У лиц, с отклонениями от нормы по этим показателям, целесообразно оценить активность ТГГК и величину клиаренса индоцианинового зелёного. Позитивные результаты на обоих этапах работы являются поводом для углублённого обследования лиц специалистами, с использованием, в случае необходимости, методов изучения биоптатов. Примерный план проведения обследования представлен в таблице 4.
Таблица 4. Примерный план проведения обследования лиц, контактирующих с потенциальными гепатотоксикантами.
А. Первичное обследование
Цель: Выявить состояния, увеличивающие риск производственных поражений органа
1. Получение информации о перенесённых ранее заболеваниях печени. Отношение к приёму алкоголя.
2. Сбор профессионального анамнеза. Оценка возможных предшествующих воздействий гепатотоксикантов на производстве и в быту.
3. Обследование с целью выявления манифестных форм хронической патологии печени.
4. Анализ мочи на содержание уробилиногена и желчных пигментов.
5. Определение активности АСТ и ТГГК в плазме крови.
6. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в плазме крови.
7. Углублённое обследование лиц, с выявленными отклонениями от нормы.
Б. Периодические обследования
Цели: Выявить повреждения печени, связанные с действием токсикантов
1. Сбор анамнеза
2. Определение активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови
3. Определение активности ТГГК в плазме крови; оценка клиаренса индоцианианового зелёного
4. Отстранение от работы, связанной с воздействием потенциальных токсикантов, лиц, с выявленными отклонениями исследованных показателей от нормы
5. Углублённое обследование лиц, отстраненных от работы
10. Заключение
Поражение печени по-прежнему одно из наиболее частых последствий перенесённых острых, подострых и хронических интоксикаций. Высокая чувствительность органа к токсикантам обусловлена его анатомо-физиологическими особенностями. Печень - основной орган, где происходит метаболизм чужеродных соединений. Результат метаболизма - образование веществ, легко выделяющихся из организма. Однако в ходе биопревращений часто образуются реактивные промежуточные продукты, которые и повреждают ткань печени.
В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия формы поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое поражение печени. Интермитирующее, подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается формированием вяло текущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе, новообразованиям.
Выявление острых форм гепатотоксического действия возможно с помощью широко используемых методов исследования. В большинстве случаев они оказываются достаточно информативными. Важная задача, стоящая перед токсикологией - разработка чувствительных, специфичных тестов, позволяющих выявлять начальные и вяло текущие, не манифестирующиеся формы токсических гепатопатий. Только широкое внедрение в практику таких методов и их корректное использование может обеспечить профилактику заболеваний, обусловленную профессиональным контактом с токсикантамти.
|
