С. А. КУЦЕНКО  ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ,   Санкт-Петербург,   2002

<< Содержание

РАЗДЕЛ 7. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

ГЛАВА 7.1. РАЗДРАЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Раздражающим называется избирательное действие химических веществ на нервные окончания, разветвляющиеся в покровных тканях, сопровождающееся рядом местных и общих рефлекторных реакций и субъективно воспринимаемое, как неприятное чувство покалывания, жжения, рези, боли и т.д.

Наиболее чувствительными к раздражению являются покровные ткани, в которых плотность нервных окончаний выше, где они более доступны действию химических веществ. Это, прежде всего, конъюнктива глаз, слизистая дыхательных путей. Покровные ткани этих органов имеют особенности строения, иннервации и потому неодинаково чувствительны к различным веществам. Отдельные токсиканты вызывают преимущественное раздражение органа зрения и условно обозначаются как слезоточивые (лакриматоры), другие - слизистой дыхательных путей (стерниты).

1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов

Раздражающее действие присуще огромному количеству веществ. К числу наиболее известных относятся галогены, альдегиды, кетоны, пары кислот, ангидриды кислот и др. Выраженность эффекта в каждом конкретном случае определяется строением токсиканта, его концентрацией и местом аппликации. К веществам с избирательным раздражающим действием можно отнести лишь те, для которых концентрация местного (раздражающего) действия в тысячи раз меньше среднесмертельной. Классическими представителями группы являются боевые и полицейские отравляющие вещества раздражающего действия.

Вещества, обладающие раздражающим действием, как правило, плохо растворимы в воде, но хорошо в органических растворителях. Они могут быть газообразными, жидкими и твердыми. Боевые отравляющие вещества при обычной температуре окружающего воздуха, по большей части, находятся в твердом состоянии. Их применение сопряжено с необходимостью использования специальных устройств для создания аэрозолей.

К числу веществ с высокой раздражающей активностью, прежде всего, относятся: 1. Алифатические и ароматические галогенированные кетоны; 2. Производные нитрилов; 3. Ароматические мышьякорганические соединения; 4. Эфиры форбола и дитерпеновые эфиры; 5. Другие ароматические и гетероциклические соединения.

По способности сообщать галогенированной молекуле кетона свойства лакриматора атомы галогенов располагаются в последовательности: F < CL < Br < I. Среди алифатических кетонов наиболее активны бромпропанон, бромбутанон. Оба вещества - жидкости. Наиболее активным среди галогенпроизводных ароматических кетонов является хлорацетофенон.

Общая токсичность нитрилов снижается при введении в молекулу галогена. Раздражающее действие при этом усиливается. Среди производных нитрилов наиболее известно отравляющее вещество ортохлорбензальмалонодинитрил (СS).

Ароматические производные трехвалентного мышьяка обладают выраженным раздражающим действием. Физиологическая активность веществ возрастает, если одна из валентностей мышьяка занята галогеном или CN-руппой. Наиболее известным представителем группы является фенарсазинхлорид (адамсит).

С целью разработки эффективных раздражающих отравляющих веществ в различное время исследовались свойства таких соединений, как дибензоксазепин (CR), капсаицин, морфолид пеларгоновой кислоты, метоксициклогептатриен (СН) и др. (рисунок 1). Некоторые свойства ОВ раздражающего действия представлены в таблице 1.

Рисунок 1. Структура некоторых веществ, обладающих выраженным раздражающим действием

Таблица 1. Свойства основных ОВ раздражающего действия

Свойства	Хлорацетофенон	Хлорбензилиденмалонодинитрил (СS)	Адамсит	Дибензосазепин (CR)
Агрегатное состояние	Твердое	Твердое	Твердое	Твердое
Растворимость в воде	1 10-1 г/м3	Отсутствует	5 10-5 г/м3	Плохая
Поражающая концентрация	15 10-3 г/м3	5 10-3 г/м3	5 10-3 г/м3	8 10-4 г/м3
Смертельная концентрация	85 г мин/м3	25 г мин/м3	30 г мин/м3	-
Преимущественное действие	Лакриматор	Лакриматор	Стернит	Лакриматор
Действие на кожу	+	++	0	++

2. Патогенез токсического эффекта

Нервные структуры воспринимают, передают, отражают действие раздражающих веществ на покровные ткани.

Первичным звеном в этой цепи являются чувствительные нейроны языкоглоточного, тройничного и блуждающего нервов при действии веществ на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути. При контакте ядов с кожными покровами первичным центральным звеном восприятия нервной импульсации является сегментарный аппарат спинного мозга. Чувствительные волокна, в зависимости от их диаметра и скорости проведения нервного импульса, подразделяются на две группы: - волокна (1 - 20 мкм, 4 - 120 м/с) и С - волокна (0,3 - 1,5 мкм, 4 - 2 м/с). Наиболее крупные проводники ( ) обеспечивают проведение сигналов от мышечных веретен, восприятие чувства давления, прикосновения, а мелкие миелинизированные ( ) и немиелинизипрванные (С) волокна являются проводниками температурной и ноцицептивнойц (от лат. noceus - вредный) чувствительности. Возникающие при контакте с раздражающими веществами эффекты, по-видимому, являются следствием избирательного действия токсикантов на более тонкие, а следовательно и более уязвимые волокна. В высоких концентрациях вещества могут действовать на специализированные нервные окончания толстых волокон. Например тяжелое поражение адамситом приводит к раздражению рецепторов растяжения гладких мышц легочной ткани. Это сопровождается нарушением процессов регуляции акта вдох - выдох. Специализированный структурный аппарат нервных окончаний, воспринимающих раздражение и боль, до настоящего времени в покровных тканях не обнаружен.

Возможны два способа действия химических веществ на нервные окончания:

- прямое (ингибирование арсинами SH-групп структурных белков и ферментов; действие капсаицина на ионные каналы возбудимой мембраны и т.д.), приводящее к нарушению метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению;

- опосредованное активацией процессов образования в покровных тканях брадикинина, простогландинов, серотонина и других биологически активных веществ, которые вторично возбуждают окончания ноцицептивных волокон (рисунок 2).

Рисунок 2. Упрощенная схема механизма действия раздражающих веществ на нервные окончания ноцицептивных волокон

Сигналы, воспринимаемые чувствительными нейронами, передаются на нервные окончания желатинозной субстанции и чувствительного ядра спинного мозга (кожа), а также тройничного нерва (глаза, носоглотка, дыхательные пути) - первичных центров обработки информации, поступающей с периферии. По существующим представлениям передатчиком нервных импульсов в синапсах здесь является полипептид - субстанция Р. Отсюда сигналы по нервным связям иррадиируют в вегетативные и двигательные ядра среднего и продолговатого отделов мозга. Возбуждение последних приводит к замыканию нервных цепей, ответственных за формирование безусловных рефлексов, лежащих в основе клиники поражения раздражающими веществами: блефароспазма, слезотечения, ринореи, саливации, (ядра лицевого и глазодвигательного нервов), чихания, кашля (ядра солитарного тракта), замедления сердечной деятельности, частоты дыхания, рефлекса Геринга - Бреейра (ядра блуждающего нерва, дыхательный и сосудодвигательный центр).

Аксоны нейронов желатинозной субстанции и ядра тройничного нерва. Идущие в составе спиноталамического тракта и медиальной петли, обеспечивают передачу сигналов в латеральный отдел таламуса - центр дальнейшей обработки информации. Таламус тесно связан со структурами экстрапирамидной и лимбической систем (как полагают, системой глютамат-чувствительных нейронов). Иррадиация нервного возбуждения из таламуса в эти структуры при тяжелом поражении веществами лежит в основе двигательных и психических нарушений, наблюдаемых при поражении раздражающими ОВ.

По таламокортикальному пути сигналы передаются в чувствительную зону коры головного мозга, где завершается интегративный процесс субъективного восприятия явлений, разыгрывающихся на периферии. Иррадиация возбуждения в коре приводит к потенцированию всех видов реакций структур головного мозга на поток импульсации, провоцируемой раздражением химическими веществами нервных окончаний.

Наряду со структурами, обеспечивающими восприятие, проведение и отражение ноцицептивного чувства (в форме безусловных, условных рефлексов и субъективного ощущения), в мозге имеется система, подавляющее это восприятие. Она представлена рецепторными структурами, локализующимися на мембранах нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов в ЦНС, и чувствительными к морфину и его аналогам. Эндогенными агонистами этих рецепторов является целая группа нейропептидов, обозначаемая как "опиопептины" (иногда используют термин "эндорфины" - эндогенные морфины). К этим веществам в частности относятся: мет-энкефалин, лей-энкефалин (пентапептиды), -эндорфин и т.д. Опиопептины активируют µ -, -, -, -опиорецепторы и тем самым подавляют восприятие боли. Наибольшую роль в антиноцицептивном действии играют µ - и -рецепторы (каждый тип рецепторов имеет подтипы, например, µ ₁, µ ₂ и т.д.). К сожалению, активация этих рецепторов сопровождается не только анальгезией, но и эйфорическим эффектом, повышением тонуса и ригидностью скелетной мускулатуры, угнетением дыхания, развитием физической зависимости от морфина и его аналогов. Наивысшая плотность рецепторов обнаружена в ядрах заднего рога спинного мозга, ростральной вентральной части продолговатого мозга, голубом пятне продолговатого мозга, околоводопроводном веществе (центральной серой субстанции) среднего мозга, ядрах таламуса и гипоталамуса и т.д. Интересно, что указанные области являются основными участками локализации в ЦНС тел норадренергических, дофаминергических и серотонинергических нейронов.

3. Основные проявления раздражающего действия

Наиболее подробно проявления поражений раздражающими веществами изучены на примере действия отравляющих веществ.

При воздействии на человека аэрозоля CS с размером частиц в среднем 1 мкм в течение 60 сек и концентрации 0,01 - 0,04 г/м³ развивается поражение легкой степени. Появляются ощущение жжения в глазах, иногда чувство боли, блефароспазм, в 5 - 10% случаев - светобоязнь. После прекращения действия токсиканта явления сохраняются не более 2 - 4 минут. При действии вещества в более высоких концентрациях присоединяются симптомы раздражения дыхательных путей, ощущение жжения во рту, носоглотке, в груди, ринорея, саливация, диспное, кашель. Иногда появляется боль в области лобных и гаймаровых пазух. В более тяжелых случаях присоединяются тошнота и рвота. Как правило, продолжительность явлений не более 10 - 20 минут. Более продолжительна (до 2 - 6 часов) реакция на раздражающее действие дибензоксазепина (СR).

При действии раздражающих веществ в очень высоких концентрациях возможно развитие умеренной воспалительной реакции покровных тканей. Со стороны органа зрения выявляются изменения различной степени тяжести: от умеренного отека конъюнктивы, до отека роговицы с вовлечением в процесс всех её слоев, с последующей васкуляризацией и формированием стойкого помутнения; со стороны кожных покровов - от легкой эритемы, до буллезного дерматита. Токсодоза СS, в которой вещество вызывает поражение кожи, равна 14 г мин/м³, СR - в 20 раз меньше.

При тяжелых поражениях адамситом явления раздражения слизистых сопровождаются мучительными ощущениями. Поражаются глубокие участки дыхательных путей. Субъективно это проявляется чувством удушья. Болевой синдром выражен очень сильно. Боль иррадиирует и ощущается в ушах, спине, суставах, мышцах конечностей. Появляются рвущие, царапающие загрудинные боли. На этом фоне наблюдается психомоторное возбуждение, двигательные расстройства (подергивание отдельных групп мышц, шаткая походка, слабость в ногах), нарушения психики (депрессия, сопорозное состояние). Сильное раздражение дыхательных путей может привести к рефлекторной остановке дыхания и сердечной деятельности.

В крайне тяжёлых случаях поражения раздражающими веществами (LCt₅₀ CS равно 25 - 150 г мин/м³) возможно развитие токсического отека легких.

Для уменьшения явлений раздражения необходимо промыть глаза и полость рта чистой водой или 2% раствором гидрокарбоната натрия. При стойком болевом синдроме целесообразно использование местных анестетиков (1% раствор дикаина или 2% раствор новокаина - в конъюнкитвальный мешок; смазывание слизистой носоглотки 1% раствором новокаина). Стойкий болевой синдром иногда удается устранить лишь с помощью наркотических аналгетиков. Лица, подвергшиеся воздействию раздражающих веществ в очень высоких концентрациях, нуждаются в мероприятиях по предупреждению токсического отека легких.

4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков

Наиболее широко применяемым тестом на выявление раздражающего действия ксенобиотиков на орган зрения является тест Дрейза (Draize). Эксперимент выполняется на лабораторных животных, предпочтительно кроликах-альбиносах. Тест состоит во внесении исследуемого вещества в конъюнктивальный мешок глаза нескольким животным. Другой глаз является контрольным объектом. После внесения вещества веки принудительно смыкаются на несколько секунд. Испытуемый материал остается в контакте с органом зрения в течение 24 часов. По прошествии этого времени глаз промывают, однако его состояние продолжают исследовать еще в течение, по крайней мере, 3 суток. Развивающиеся эффекты оцениваются субъективно по выраженности повреждения роговицы (помутнение), радужной оболочки (изменение цвета, реакции на свет), конъюнктивы (покраснение, инъекция сосудов) и век (отек). Проба с флюоресцеином обычно используется для выявления скрытых дефектов эпителия роговицы. Нарушения, вызванные исследуемым веществом, оцениваются в баллах, что позволяет осуществлять сравнение различных веществ.

Недостатками метода являются: необходимость испытывать вещества в объемах и концентрациях, значительно превосходящих реально действующие; высокая степень различий в индивидуальной чувствительности животных к токсикантам; существенные различия в чувствительности к токсикантам глаза человека и экспериментальных животных.

Попытки модифицировать метод, сопряжены с использованием в качестве тест-объектов другие биологические системы (простейших, культуры клеток и т.д.), стандартизацией условий аппликации веществ, объективизацией оценки результатов.

<< Содержание