Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 6, СТ. 170 (стр. 648-661) // Сентябрь 2005г.

Дельтаран - новый нейропептид в лечении пограничных психических нарушений у детей

Козловская Г.В., Калинина М.А., Голубева Н.И.
ГУ НЦПЗ РАМН, Москва


Версия в PDF формате >>

ABSTRACT

DELTARAN - NEW NEYROPEPTID in TREATMENT of the BORDER PSYCHIC BREACHES Beside Children

Kozlovskaya G.V., Kalina M.A., Golubeva N.I.

RUSSIAN ACADEMY of MEDICAL SCIENCE MENTAL HEALTH RESEARCH CENTRE, Moscow

The comparative open clinical study preparation "Deltaran" was Organized and "Glicin" in treatment of easy cognitive dysfunction, syndrome of hyperactivity with deficit of attention, mixed disorders of behavior and emotion, anxiety and phobic disorders beside babies and children 3-10 years. The Condition of patients was valued by psychopathologic methods and psychometric scales PANSS, CGI, adapted to baby age. The Treatment was conducted course on 10 days at month, for 2 months cjntract. The Results were followed for 2 months after treatment. The statistical methods of the processing result were used.

The noted reduction of physchic disturbance of beside majority patient and improvement of the phychic condition, especially improvement to functions of attention, memories, congnitive activity, volitional function, normalization of autonomic function. The statistical significant differences were revealed between effect "Deltaran" and "Glinic" (p<0,001). The Complications on treatment "Deltaran" was not noted.

Аннотация. Значительные успехи в области создания новых лекарственных средств - пептидных биорегуляторов - послужили основой для создания теории биорегулирующей терапии [1,3,4,5,6,8,12,14,19]. Установлено, что в основе поражения центральной нервной системы (ЦНС) лежит снижение энергетического метаболизма. Наиболее частыми и рано действующими повреждающими факторами, способствующими возникновению расстройств этой сфере, являются неблагоприятное течение беременности, гипоксия плода и новорожденных, патологические роды. Возникающие вследствие этого явления энцефалопатии становятся основой для формирования целого ряда психических нарушений от задержек интеллектуального развития до невротических расстройств и неврозоподобных заболеваний. Явления церебральной дисфункции усугубляются постоянно действующими стрессорными факторами. По мнению ряда исследователей, аналогичные факторы способствуют развитию и более тяжелых психических заболеваний, таких как шизофрения [7,8,18].

Пептидные биорегуляторы участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, контролируют экспрессию генов и синтез белка в клетках и т.д., другими словами, они нормализуют метаболизм клеточных структур в тех органах, для которых предназначены. Дельтаран (Рег. № МЗ РФ 98/207/6 от 1.07.98 г.) - это представитель нового класса препаратов нейропротекторов, предупреждающих гибель нейронов вследствие стресса, или разрушения повреждающими агентами, обладающих мощным антиоксидантным, стресс протекторным и антидепрессивным действием [1,5,7].

Дельтаран представляет собой смесь синтетического эндогенного нонапептида, структурно соответствующего своему эндогенному аналогу, называемого дельта-сон индуцирующим пептидом (DSIP- 0,3 мг) и аминокислоты глицина (3 мг). Дельта-сон индуцирующий пептид имеет следующую аминокислотную последовательность: триптофанил-аланил-глицил-глицил-аспартил-аланил-серил-глицил-глутаминовая кислота (DSIP). Препарат предназначен для интраназального введения.

Исследования отечественных и зарубежных исследователей показали, что в норме DSIP присутствует в центральной нервной системе (ЦНС), а также периферических органах, тканях и жидкостях организма человека. Наибольшее его количество обнаружено в таламусе, несколько меньше его в гипокампе и гипоталамусе. Область наиболее вероятной локализации DSIP - нейроны рострально-хвостового нерва (связывающего обонятельную часть коры головного мозга с боковой частью гипоталамуса), нейроны основного нервного угла, миндалина, перегородка и таламус. Пептид присутствует в таких важнейших сенсорных системах, как зрительная, обонятельная, осязательная, а также отделах мозга, регулирующих внутренние органы. DSIP синтезируется в клетках мозга и активно транспортируется по организму, свободно проникая через гематоэнцефалический барьер [2,9,10].

Было установлено, что DSIP способен уменьшать локомоторную активность, влиять на процессы терморегуляции, циркадные биоритмы, на нейрональные электрофизологические реакции, стимулировать налоксон-зависимый эффект высвобождением метионин-энкефалинов в мозге, и тем самым повышать устойчивость к различным видам стресса [15,17,19].

Установлено, что при бессоннице снижается уровень DSIP в плазме. В спинномозговой жидкости больных шизофренией уровень DSIP снижается до 80% от нормы, а у людей, страдающих депрессией - до 85% - 50%. В то же время, внутривенное введение пептида сна вызывает нормализацию сна при бессоннице, изменение двигательной активности, улучшение процессов запоминания, модуляцию циклов сна, изменение активности ЭЭГ [1,2,15]. Препарат Дельтаран был апробирован в различных научно-исследовательских институтах и клиниках Москвы и Санкт-Петербурга. Была отмечена его высокая эффективность в профилактике постстрессовых расстройств у работников экстремальных профессий, а также в лечении нарушений сна, опийной наркомании и алкоголизма, сердечно-сосудистой патологии, в лечении неврологической патологии (рассеянном склерозе, нейроборрелиозе, черепно-мозговой травме).

Дельтаран с успехом применялся и в детском возрасте, например, при лечении ДЦП у детей 5-14 лет; использовался в комплексной терапии ожоговой болезни у детей 1-14 лет, способствуя как благополучному течению ожоговой болезни, так и улучшению эмоционального состояния больных. Дельтаран в этих случаях сглаживал проявления реактивной депрессии, обычно наступающей после окончания лечения основного заболевания [15,16,18].

Побочные эффекты при лечении Дельтараном обнаружены не были. Передозировка препарата теоретически считается маловероятной, так как излишки пептида должны использоваться в организме в качестве источника питания.

Таким образом, к настоящему времени препарат Дельтаран зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат в комплексной терапии соматических, неврологических и пограничных психических нарушений, как у пациентов зрелого, так и детского возраста.

Цель исследования: оценка эффективности препарата "Дельтаран" в качестве нейропротекторного и ноотропного средства для лечения психических нарушений непсихотического уровня. Проведено сравнительное открытое клиническое исследование препаратов "Дельтаран" и "Глицин" у детей раннего, дошкольного и младшего школьного возраста с неврозоподобными и церебрастеническими нарушениями в различных нозологических группах. Материал исследования. Клиническую группу составили дети (42 чел.) в возрасте 3-10 лет (средний возраст 5,5 ± 2,6 лет), в том числе 26 мальчиков и 16 девочек. При условии информированного согласия родителей, дети получали дельтаран (основная группа), или глицин (группа сравнения) - 32 и 10 человек соответственно. Половозрастной состав группы исследования отражен в таблице №1.

Таблица №1
ПОЛОВОЗРАСТНОЙ СОСТАВ ГРУППЫ ИССЛЕДОВАНИЯ


Критерии включения. В исследование были отобраны пациенты в возрасте 3-10 лет, состояние которых соответствовало диагностической квалификации по МКБ-10. Основная симптоматология нарушений - неврозоподобная и церебрастеническая в разных нозологических группах. Критериями исключения были органическое заболевание ЦНС, эпилепсия, шизофрения в стадии обострения, умственная отсталость, выраженная соматопатия.

Методы исследования. Для стандартизованной оценки психического и неврологического статуса детей использовался разработанный в отделе Протокол - схема обследования психического состояния больного, которое оценивалось методами качественной и количественной оценки симптомов в баллах, по аналогии с общепринятыми шкалами PANSS и CGI. Использовались также шкалы - PANSS и CGI, которые для работы с детьми раннего возраста были специально модифицированы. Оценка психического состояния детей по протоколу проводилась регулярно, на каждом из этапов обследования (до начала лечения, после первого, после второго курса терапии, а также на отдаленном этапе, спустя 2 месяца после завершения лечения дельтараном).

Статистическая обработка данных была проведена с помощью статистической программы Statiatika-6 (для Windous, StatSoft., Inc., USA). Вычислялись средние значения исследуемых показателей (оценка состояния в баллах по шкале PANSS) и стандартные отклонения от среднего. Достоверность различий определялась на основе парного t- критерия с уровнем значимости не менее чем 0, 05, рассчитанного с учетом средних значения и дисперсий в сравниваемых группах для каждого препарата в динамике. Возможные корреляции оценивались с помощью теста Spearman, факторного анализа. Использовался также критерий Z, значение которого Z >3, показывало достоверность различий в исследуемых группах. Клиническая характеристика групп. Психическое состояние детей основной и контрольной групп определяли следующие расстройства. У 8 детей отмечались шизотипальные расстройства, у 5 - шизофрения в степени устойчивой ремиссии с отдельными признаками негативных нарушений в рамках специфического дефекта и отдельных маловыраженных, рудиментарных и парциальных субпсихотических проявлений - бредоподобных страхов и отрывочных идей отношения, микрокататонических симптомов, аутистических проявлений. У 10 детей отмечались нарушения внимания, снижение работоспособности и психической активности; у 3 - невротическая депрессия с тревогой; у 7 -двигательные дисфункции с гипердинамическим синдромом (тики, стереотипии) и нарушениями внимания; у 5 - задержки психического развития и речи, у 4 - невротические страхи. Отмеченные состояния сопровождались разнообразными соматовегетативными отклонениями - расстройствами сна в виде трудностей засыпания и пробуждения, в т. ч. паническими реакциями (ночной ужас) у 2 детей, а также снижением аппетита, головными болями и др. Указанные нарушения развертывались на фоне минимальной мозговой дисфункции резидуального характера (таблица № 2).

Таблица № 2
ЧАСТОТА ПСИХОПАТОЛОГИИ В ВЫБРАННЫХ ГРУППАХ


Методика лечения. За неделю до назначения дельтарана пациентам отменяли все препараты, кроме базовой терапии (рисполепта и неулептила), которая продолжалась на фоне пептидной терапии (10 пациентов с процессуальными расстройствами). Дельтаран перед употреблением разводился кипяченой водой комнатной температуры в количестве 1 мл, а затем закапывался по одной-две капли с интервалом 10-20 минут, в среднюю часть носа, в зону разветвления окончаний обонятельного нерва. Как известно, обонятельный нерв не имеет синапсов на пути в ЦНС, и после интраназального введения препарат достигает таламических ядер [1,2]. Дельтаран вводился интраназально через день. Один курс терапии продолжался 10 дней.

Глицин принимался сублингвально, в таблетках по 0,1, в возрастных дозах, также в течение 10 дней. Спустя 1 месяц после первого курса терапии назначался повторный курс лечения по той же схеме. В конце месяца оценивалось состояние детей. А еще через 2 месяца проводилось последнее обследование и подведение итогов от терапии. Результаты наблюдения показали, что после двух курсов лечения, отмечалось улучшение состояния у большинства пациентов основной группы, находившейся на лечении дельтараном. У всех детей наблюдалось повышение общего психофизического тонуса в виде подъема психической активности, появления живости, быстроты реакций. Отмечалось улучшение регуляции волевых процессов, что сопровождалось повышением целенаправленности интеллектуальной деятельности, ее продуктивности, а также улучшением самоконтроля за поведением, появления способности "ждать и терпеть" (гиперактивные дети).

У детей с гипердинамическим синдромом и задержками психоречевого развития после повторного курса терапии отмечено отчетливое повышение концентрации внимания, способности к запоминания большего объема информации. Кроме того, у этой же категории больных отмечено повышение познавательных интересов: стремление к развивающим занятиям, чтению, счету, улучшение качества экспрессивной речи. К концу первого курса приема дельтарана было отмечено улучшение фона настроения, с уменьшением тревожности и раздражительности. У детей с психопатоподобными и патохарактерологическими нарушениями поведения уменьшалась выраженность протестных реакций, негативизма, упрямства, ригидности.

Отмечалась частичная редукция двигательных расстройств, тиков и стереотипий (раскачиваний, онанизма, онихофагии, и др.). Особенно заметной была положительная динамика соматовегетативных нарушений. У детей снижалась частота и выраженность простудных заболеваний, которые в ряде случаев проходили значительно быстрее, а в продромальный период и на высоте заболевания препарат снижал симптомы интоксикации (гипертермия, головная боль, сонливость). Наблюдалась тенденция к улучшению деятельности желудочно-кишечного тракта, повышение аппетита и нормализация стула. Кроме того, у детей менялся характер сна в виде сокращения длительности засыпания и появления феномена "достаточности" сна при пробуждении и одновременно фактическом укорочении общей длительности сна. Полностью проходили ночные страхи. Отмечено уменьшение частоты ночного энуреза.

Улучшение психического состояния на приеме препарата "Дельтаран" соответственно сопровождалось снижением показателей по оценочной шкале PANSS (таблица №3).

Таблица № 3
ДИНАМИКА ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПО ШКАЛЕ PANSS НА ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТОМ ДЕЛЬТАРАН


*- звездочкой отмечены достоверные различия - критерий Стьюдента p<0,05.

Выраженность психопатологических нарушений уменьшилась в диапазоне от 35 до 40% от исходных оценок до лечения. Отмечалось достоверное снижение показателей по шкале позитивных симптомов шкалы PANSS с 14,0 ± 2,9 до 11,4 ± 2,2 баллов (p<0,001; z =3,29, p =0,0009 - Wilcoxon Test, z =3,47, p = 0,0005 -Sign Test), шкале негативных симптомов с 19,6 ± 7,6 до 15 ± 4,4 баллов (p<0,001; z =3,4, p =0,0006 - Wilcoxon Test; z =3,6, p =0,0003 -Sign Test), по шкале общей психопатологии с 39,4 ± 16,7 до 28,3 ± 8,7 баллов (p<0,001; z =3,51, p = 0,0004 - Wilcoxon Test z =3,75, p =0,0001 -Sign Test). Суммарный балл PANSS снизился с 72,5 ± 21,6 баллов до 55,4 ± 14,4 балла (p<0,001; z = 3,51, p = 0,0004 - Wilcoxon Test, z =3,75, p = 0,00017 -Sign Test).

В группе контроля также отмечалась, хотя и не достоверная, редукция патологических симптомов в диапазоне 25-30 %. Отмечалось снижение показателей по шкале позитивных симптомов шкалы PANSS с 11,1 ± 2,8 до 9,3 ± 1,9 баллов (p<0,05; z =2,52, p = 0,011 - Wilcoxon Test, z =2,47, p =0,013 -Sign Test), шкале негативных симптомов с 14,6 ± 5,5 до 11,3 ± 3,1 баллов (p<0,05; z =2,6, p =0,007 - Wilcoxon Test, z =2,6 p =0,007 -Sign Test), шкале общей психопатологии с 31,6 ± 22,7 до 22,7 ± 5,3 баллов (p = 0,58; z =2,35, p = 0,0016 - Wilcoxon Test, z =2,21 p = 0,026 -Sign Test), суммарный балл PANSS снизился с 56, 2 ± 15,9 до 41, 9 ± 10,3 баллов (p=0,22; z =2,49, p =0,012 - Wilcoxon Test, z =2,21 p =0,026 -Sign Test).

Таблица № 4
ДИНАМИКА ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПО ШКАЛЕ PANSS НА ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТОМ ГЛИЦИН


*- звездочкой отмечены достоверные различия - критерий Стьюдента p<0,05.

В среднем, при лечении дельтараном отмечалась редукция психопатологической симптоматики на 35,5% от исходных значений, в то время как в группе контроля (на лечении глицином) результаты улучшения оказались на порядок ниже, в среднем 27 % , различия между группами были достоверными (p<0,001 по Spearman).

Следует отметить, что появившееся улучшение состояния сохранялось после окончания первого курса лечения и имело тенденцию к некоторому нарастанию на фоне повторного приема препарата. Удалось установить, что в отношении отдельных расстройств активность препарата была выше средней величины по группе в целом, например, астенические расстройства, нарушения внимания, соматовегетативные дисфункции - 39 %. В отношении таких отклонений, как субкататонические расстройства, аутизм и других субпсихотических проявлений улучшение было менее заметным - 32 %.

Осложнения. Осложнений от приема препарата "Дельтаран", потребовавших отмену лечения не отмечалось. Лишь в 2 случаях были выявлены нарушения в соматическом состоянии, квалифицированные как легкие проявления гипоталамического синдрома (1 - полиурия и полидипсия, 1 - спонтанная эрекция у мальчика в возрасте 7 лет). Эти симптомы отмечались в 1 курсе терапии дельтараном; при отмене препарата они спонтанно исчезали, и во втором курсе терапии не повторялись. Анализ историй болезни показал, что именно эти дети имели в анамнезе перинатальные поражения центральной нервной системы гипоксически-травматического генеза средней степени выраженности, компенсировавшиеся после 1 года жизни.

У 3 пациентов отмечались изменения психического состояния, предположительно расцениваемые как следствие проводимой терапии. В 1 случае отмечалось состояние взбудораженности в рамках кататонического синдрома детского возраста, в виде усиления гиперактивности с бессонницей первые два дня первого курса лечения, постепенно редуцировавшиеся к концу курса, и не возобновлявшиеся во время второго курса лечения. У 2 пациентов с шизотипическими расстройствами после купирования эндореактивных состояний в процессе 2 курсов терапии дельтараном отмечалась смена аффективного полюса с субдепрессивного на гипоманиакальный, с повышенным настроением, беспечностью и др. При этом, в целом социальная адаптация детей не пострадала, а наоборот улучшились взаимоотношения с окружающими, прошли переживания по поводу прежних конфликтов со сверстниками.

Заключение. Проведенное исследование показало, что препарат "Дельтаран" является эффективным ноотропным, нейропротекторным средством, а также обладает отчетливым антидепрессивным и анксиолитическим действием. Его прием в средних терапевтических дозах является безопасным у больных детского возраста с расстройствами невротического уровня. Выявившиеся психосоматические нарушения, отмечавшиеся у ряда пациентов, лишь в 2 случаях могут быть объяснены прямым воздействием препарата (4,1% больных). Кроме того, у этих пациентов в анамнезе имели место резидуальные органические расстройства перинатального генеза. Изменения психического статуса у других 2 пациентов с шизотипальными расстройствами оказали скорее позитивное действие на общее состояние больных, не вызывая обострения симптомов основного заболевания. Выявленные побочные явления не требовали специального лечения, спонтанно сгладились спустя 1-2 недели после завершения курса терапии.

Сравнение эффективности дельтарана и глицина в лечении одних и тех же невротических и неврозоподобных расстройств показывает достоверное превосходство дельтарана.

Таким образом, препарат "Дельтаран" является эффективным и достаточно безопасным для применения в детском возрасте с целью лечения непсихотических расстройств невротического уровня, и может быть использован в практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белогурова М.Е.. Викторович Т.Д.. Войтенков Б.О., Гавриленкова Л.П. и др. Влияние препарата дельтаран (на основе дельта-сон индуцирующего пептида) на показатели цитопении и состояние центральной нервной системы у детей, получавших высокодозную химиотерапию // II съезд детских онкологов и гематологов России.-2001. - С. 37-38.

2. Гурчин Ф.А.. Гурчин А.Ф.. Королева Н.Ю., Гавриленкова Л.П. и др. Использование препарата "Дельтаран" у больных эпилепсией // Нейроиммунология (исследования, клиника, лечение).- С.-Пб, 2002.- С.75-77.

3. Ерошенко Т.М., Титов С.А.. Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов. - М.: ВИНИТИ, 1991.- 204 с.

4. Комаров В.Ф. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Матер. межд. симп.- СПб.: Наука,1996.- С.48.

5. Лебедева Н.В. Ноотропы в неврологии // Фармакология ноотропов: Эксперим. и клин. изучение.- М.,1989. - С.125-128.

6. Морозов В.Г., Малинин В.. В.. Рыжак Г.А., Григорьев Е.И., Кузьмин С.Г. Цитамины. Биологические активные добавки к пище.// Методические рекомендации. - Спб.:2004. - С. 64 с.

7. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные регуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения). СПб.: Наука. 1996. - 74с.

8. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., и др. Механизмы биорегуляции. - СПб.: Наука, 1992.- 39 с.

9. Петров С.Л., Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы пептида дельта-сон … // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: Приложение. - 2003.- С. 114 -118.

10. Раджабов С.Д. Применение дельтарана при лечении больных с последствиями тяжелой черепно-мозговой травмы // Материалы Конгресса "Мать и дитя": Тезисы докладов.-2002, Ч.1.- С. 93.

11. Рыбников В.Ю., Закуцкий Н.Г. Пептидная регуляция функций мозга. - С-Пб.: BRA "Фолиант", 2000. - 40 с.

12. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Применение кортексина при лечении заболеваний центральной нервной системы. Методические рекомендации.- С.-Пб.: 2003.- 64 с.

13. Шабалов Н.П.. Скоромец А.А., Шумилина А.П., Середа Ю.В. и др. Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике // Вестник Военно-медицинской академии. - 2000.- Вып. 2.- С. 37.

14. Шабалов Н.П., Платонова Т.Н.Многолетний опыт применения Кортексина в терапии отдаленных последствий приобретенных энцефалопатий у детей // Тезисы докл. Х Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М.. 7-10 апреля 2003. - С. 559.

15. Федоров А.Б. Динамика нейросенсорных показателей головного мозга, индуцированная введением нейропептидного фактора "Дельтаран" у детей с функциональными и органическими нарушениями функций центральной нервной системы. Отчет об испытании.- НИИ мозга человека РАН, - С-Пб., 1999.- 8 с.

16. Эпштейн О.И. регуляторные возможности малых доз. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: Приложение.-2003.- С. 10-17.

17. Яковлев Г.М.. Новиков В.С.. Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция.- Л.: Наука, 1990.-237.

18. Яцык Г.В., Бомбардирова Е.П., Брязгунов И.П., Гончарова О.В., Касатикова Е.В. Методы коррекции нервно-психического развития в критические периоды развития детей. Материалы IX съезда педиатров России, М., 2001, с. 676.

19. Smith C.U.M. Elements of molecular Neurobiology (2nd ed.), 1996, Willy, England, 522 p.

Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100