Medline.ru - Острая энцефалопатия, связанная с приемом препарата вальпроевой кислоты. Обзор литературы и клиническое наблюдение

doc_lena@mail.ru

vlad203@inbox.ru

Уже довольно длительное время в литературе встречается большое количество сообщений о тех или иных побочных реакциях на прием различных антиконвульсантов. Учитывая длительный срок приема этих препаратов, зачастую высокие их дозировки и сложные межлекарственные взаимодействия с их участием, а также вызываемые многими антиконвульсантами биохимические сдвиги, естественным будет ожидать появления в определенном проценте случаев тех или иных побочных реакций и осложнений при их применении. Помимо всего прочего, как и любой другой лекарственный агент, противосудорожные средства могут вызывать аллергические реакции.

Что же касается побочных реакций, то эти нарушения обычно имеют обратимый характер и исчезают при снижении дозы препарата. Помимо побочных эффектов у принимающих антиконвульсанты возможно появление осложнений лекарственной терапии, требующих специального лечения. С учетом влияния на систему монооксигеназ цитохрома Р450 весь арсенал противоэпилептических препаратов можно подразделить на две группы: индукторы и ингибиторы ферментных систем печени. Для индукторов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) показано угнетающее действие на уровень фолиевой кислоты в крови, а также возможность вызывать нарушения натриевого обмена при их длительном применении. Ингибиторы ферментных систем, к которым относятся вальпроевая кислота и ее соли вызывают нарушения обмена кальция и дефицит карнитина, кроме того, для них также описаны нарушения натриевого обмена. Нарушения обмена кальция и натрия вызывают широкий спектр патологических реакций, в том числе с непосредственным повреждающим воздействием на нервную ткань.

Если говорить об общесоматических осложнениях терапии вальпроатами, то следует упомянуть работы [1 - 3] в которых указывается на осложнения со стороны печени (вплоть до смерти на фоне острой печеночной недостаточности), работу [4], в которой приводится серия из одиннадцати случаев острого панкреатита у детей, связанного с приемом вальпроатов и обзор литературы на эту тему, работы [3, 5], в которых описаны разнообразные осложнения со стороны почек, системы крови и других органов и систем.

Гипернатриемия, вызываемая вальпроатами, описана в работах [6, 7]; имеется большое количество наблюдений о гипернатриемической энцефалопатии, связанной с приемом вальпроатов [8 - 28, 30]. Об индуцировании эпилептического статуса и утяжелении судорожного синдрома при применении вальпроатов сообщается в работах [29, 31].

Среди этих работ часть [8 - 10, 12, 13, 15, 16, 19- 25, 27, 28, 30] представляют собой описание клинических случаев, в большинстве которых приводятся данные о повышении на фоне приема вальпроатов уровня натрия в крови, сопровождающегося признаками энцефалопатии различной степени выраженности, при нормальном уровне АЛТ и АСТ. Причем если в части работ имеют место описания тех или иных факторов, отягощающих общее состояние с точки зрения уровня натрия в крови (например, нераспознанная недостаточность орнитин-транскарбамилазы в случае [30]), то в другой признаки энцефалопатии появились при приеме терапевтических доз препаратов вальпроевой кислоты на фоне общего соматического благополучия.

Что касается нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, то в работах [11, 14, 17] сообщается об их применении и анализе при этой патологии. В частности, в работе [14] авторы в случае тяжелой энцефалопатии с угнетением сознания до комы, связанной с приемом вальпроатов, параллельно со стандартным обследованием проводили магнитно-резонансную томографию и исследование вызванных потенциалов. При проведении МРТ были выявлены признаки первичного цитотоксического отека с последующей атрофией коры, а исследование вызванных потенциалов показало ускорение проведения в стволе головного мозга и клиническое нарушение его рефлексов.

В работе [17] авторы также описывают находки на МРТ признаков энцефалопатии, совпадающие с клиническими данными. В работе [11] авторами анализировались данные однопротонной МР-спектроскопии и МРТ у пациента с вальпроевой энцефалопатией. МРТ показало билатеральные Т2-гиперинтенсивные повреждения в белом веществе мозга и бледном шаре. Спектроскопия показала тяжелые нарушения обмена миоинозитола, холина и глутамата. Уровни N-ацетиласпартата были незначительно снижены.

Особый интерес представляют обзоры, суммирующие знания о вальпроатовой энцефалопатии[3, 5, 10]. В частности, в работе [3] приводятся данные о том, что острая интоксикация препаратами вальпроевой кислоты является растущей проблемой, и только в 2000 году зарегистрировано более пяти тысяч случаев обращений по этому поводу в American Association of Poison Control Centers. В этой работе рассматриваются предположительные механизмы токсичности вальпроатов и делается вывод, что наиболее частым проявлением этой токсичности является угнетение мозговой деятельности вплоть до комы и дыхательных расстройств.

В работе [5] суммируются все знания о препаратах вальпроевой кислоты и констатируется, что частота побочных эффектов по последним данным соответствует 1 на 20 000, с повышением их до 1 на 600 и 1 на 800 в группах высокого риска, например, у детей в возрасте меньше 2 лет, получающих политерапию антиконвульсантами.

И наконец, в работе [10] подробно рассматриваются механизмы токсичности вальпроевой кислоты на примере энцефалопатии. Авторы считают основным патогенетическим фактором этой токсичности ингибирование захвата глутамата астроцитами с повышением внутриклеточной осмолярности и последующим отеком клеток, что в дальнейшем ведет к повышению внутричерепного давления. Таким образом, на уровне клинических наблюдений имеется определенное количество описаний весьма тяжелых энцефалопатий, в том числе с развитием угрожающих жизни состояний, связанных с приемом вальпроатов.

Помимо сугубо клинических наблюдений, проводились представляющие большой интерес экспериментальные работы [32 - 34], в которых изучалась экспериментальная энцефалопатия, вызванная вальпроевой кислотой. В работе [32] при длительном приеме крысами вальпроатов в дозе 200 мг/кг массы тела наблюдались многочисленные морфологические изменения клеток Пуркинье и астроцитов, в том числе признаки ишемизации и некроза клеток. Особенно ярко выражены эти изменения, характеризуемые авторами как признаки нарушения процессов детоксикации клеток, были выражены у животных через год приема вальпроатов. В работе [33] авторы изучали структуру капилляров коры головного мозга на фоне длительного приема вальпроатов. У животных, получавших вальпроаты в течение одного года, отмечались выраженные нарушения микроциркуляторного русла. И наконец, в работе [34] анализировалась микроструктура астроцитов коры головного мозга в аналогичной модели вальпроатовой энцефалопатии. Наибольшие повреждения авторы обнаружили в пирамидальном слое клеток коры у животных с длительными сроками приема, первые же нарушения возникали через месяц после начала приема препарата. После отмены приема вальпроатов некоторые положительные изменения авторы зафиксировали через три месяца.

Анализируя полученные результаты, авторы пришли к выводу о нарушении процессов микроциркуляции в сосудах коры головного мозга, вызываемых вальпроатами.

Что характерно, авторы отмечали те же признаки отека астроцитов и ишемизации нейронов, на которые указывается в работе [10] как на наблюдаемые при вальпроевой энцефалопатии. Данные литературы могут быть дополнены наблюдавшимся нами случаем острой энцефалопатии, возникшей у пациентки 50 лет на фоне приема депакина в дозировке 1000 мг/сутки в течение 2 недель и проявлявшейся заторможенностью, речевыми нарушениями, дискоординацией движений, элементами апраксии и патологическими стопными и кистевыми знаками. Биохимически отмечались выраженное повышение уровня АЛТ и АСТ. После отмены депакина и замены его топамаксом все вышеперечисленные признаки энцефалопатии в течение 2 недель редуцировались. Уровень АЛТ и АСТ нормализовался.

Наблюдаемый нами случай можно классифицировать как острую печеночную вальпроевую энцефалопатию.

Таким образом, опираясь на достаточно обширные данные литературы и собственные данные, можно констатировать, что прием одного из самых распространенных и входящего в большинство схем терапии пароксизмальных расстройств препарата может вызывать, хотя и в достаточно редких случаях, различные осложнения, в частности как острую, так и хроническую токсическую энцефалопатию.

Конечно, учитывая общее число пациентов в мире, получающих вальпроаты, зачастую высокие дозировки этих препаратов и большую длительность применения, а также относительно небольшое количество описанных случаев развития угрожающих жизни осложнений на их прием, препараты этой группы можно характеризовать как достаточно безопасные, однако для любого клинициста, использующего их в своей повседневной практике, как нам представляется, не лишней будет информация о потенциальной опасности их применения.

Как нам представляется, наибольшую опасность в смысле развития энцефало-и полиневропатии на прием вальпроатов будет их назначение в чрезмерно высоких дозах, превышающих терапевтические, а также использование их в политерапии с двумя и более антиконвульсантами других групп.

ЛИТЕРАТУРА

1. Zurh W, Rengeling M, Hackenberg K. Acute liver necrosis caused by valproate. Dtsch Med Wochenschr. 1985 Jun 14;110(24):956-9.
2. Papp Z et al., Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Orv Hetil. 2004 Aug 8;145 (32):1665-8.
3. Sztajnkrycer M.D. Valproic acid toxicity: overview and management.
4. Sinclair DB, Berg M, Breault R Valproic acid-induced pancreatitis in childhood epilepsy: case series and review. Child Neurol. 2004 Jul;19(7):498-502.
5. Perucca E Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience.
6. Verrotti A, Greco R, Morgese G, Chiarelli F. Carnitine deficiency and hyperammonemia in children receiving valproic acid with and without other anticonvulsant drugs.
7. Mallet L, Babin S, Morais JA, Valproic acid-induced hyperammonemia and thrombocytopenia in an elderly woman.
8. McCall M, Bourgeois JA. Valproic acid-induced hyperammonemia: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2004 Oct;24(5):521-6
9. Elgudin L, Hall Y, Schubert D. Ammonia induced encephalopathy from valproic acid in a bipolar patient: case report.
10. Verrotti A, Trotta D, Morgese G, Chiarelli F. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Epilepsia. 2003 Feb;44(2):268.
11. Ziyeh S, Thiel T, Spreer J, Klisch J, Schumacher M. Valproate-induced encephalopathy: assessment with MR imaging and 1H MR spectroscopy.
12. Barrueto F, Hack JB. Hyperammonemia and coma without hepatic dysfunction induced by valproate therapy.
13. Miyamoto T, Miyamoto M, Hirata K, Katayama S. A case report of valproate encephalopathy.
14. Hantson P, Grandin C, Duprez T, Nassogne MC, Guerit JM. Comparison of clinical, magnetic resonance and evoked potentials data in a case of valproic-acid-related hyperammonemic coma. Eur Radiol. 2005 Jan;15(1):59-64.
15. Kimmel RJ, Irwin SA, Meyer JM. Valproic acid-associated hyperammonemic encephalopathy: a case report from the psychiatric setting. Int Clin Psychopharmacol. 2005 Jan;20(1):57-8.
16. Nakazato Y, Ando S, Yamamoto T, Tamura N, Shimazu K. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with Sjogren's syndrome. Rinsho Shinkeigaku. 2004 Oct;44(10):682-5.
17. Grubben B, De Jonghe P, Cras P, Demey HE, Parizel PM. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: imaging findings on diffusion-weighted MRI. Eur Neurol. 2004;52(3):178-81.
18. Yehya N, Saldarini CT, Koski ME, Davanzo P. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Aug;43(8):926-7.
19. Reif A, Leonhard C, Mossner R, Lesch KP, Fallgatter AJ. Encephalopathy and myoclonus triggered by valproic acid. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Sep;28(6):1061-3.
20. Lokrantz CM, Eriksson B, Rosen I, Asztely F. Hyperammonemic encephalopathy induced by a combination of valproate and pivmecillinam. Acta Neurol Scand. 2004 Apr;109(4):297-301.
21. Murphy JV. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy.Epilepsia. 2003 Feb;44(2):268.
22. O'Neill M, Dubrey RW, Grocott-Mason RM. Valproate encephalopathy and hyperammonaemia. Postgrad Med J. 2002 May;78(919):316-7.
23. Vainstein G, Korzets Z, Pomeranz A, Gadot N. Deepening coma in an epileptic patient: the missing link to the urea cycle. Hyperammonaemic metabolic encephalopathy. Nephrol Dial Transplant. 2002 Jul;17(7):1351-3.
24. Schwarz S, Georgiadis D, Schwab S, Gehlen F, Mayatepek E, Zoubaa S. Fulminant progression of hyperammonaemic encephalopathy after treatment with valproate in a patient with ureterosigmoidostomy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Jul;73(1):90-1.
25. Lee SA, Lee JK, Heo K. Coma probably induced by lorazepam-valproate interaction. Seizure. 2002 Mar;11(2):124-5.
26. Vossler DG, Wilensky AJ, Cawthon DF, Kraemer DL, Ojemann LM, Caylor LM, Morgan JD. Serum and CSF glutamine levels in valproate-related hyperammonemic encephalopathy.
27. Chen WT, Yen DJ, Yu HY, Liao KK. Valproate-induced encephalopathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2001 Aug;64(8):474-8.
28. Kifune A, Kubota F, Shibata N, Akata T, Kikuchi S. Valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy with triphasic waves. Epilepsia. 2000 Jul;41(7):909-12.
29. Capocchi G, Balducci A, Cecconi M, Pelli MA, Picchiarelli A, Silvestrelli G, Zampolini M. Valproate-induced epileptic tonic status. Seizure. 1998 Jun;7(3):237-41.
30. Oechsner M, Steen C, Sturenburg HJ, Kohlschutter A. Hyperammonaemic encephalopathy after initiation of valproate therapy in unrecognised ornithine transcarbamylase deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998 May;64(5):680-2.
31. Lerman-Sagie T, Watemberg N, Kramer U, Shahar E, Lerman P. Absence seizures aggravated by valproic acid. Epilepsia. 2001 Jul;42(7):941-3.
32. Sobaniec-Lotowska ME. Ultrastructure of Purkinje cell perikarya and their dendritic processes in the rat cerebellar cortex in experimental encephalopathy induced by chronic application of valproate. Int J Exp Pathol. 2001 Dec;82(6):337-48.
33. Sobaniec-Lotowska M, Sobaniec W, Augustynowicz A. Morphometric analysis of the cerebellar cortex capillaries in the course of experimental valproate encephalopathy and after chronic exposure to sodium valproate using transmission electron microscopy. Folia Neuropathol. 2001;39(4):277-80.
34. Sobaniec-Lotowska ME. Ultrastructure of astrocytes in the cortex of the hippocampal gyrus and in the neocortex of the temporal lobe in experimental valproate encephalopathy and after valproate withdrawal. Int J Exp Pathol. 2003 Jun;84(3):115-25.