Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 6, СТ. 159 (стр. 515-520) // Апрель 2005г.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДЕЛЬТАРАН (ПЕПТИД ДЕЛЬТА-СНА) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Войтенков В.Б. Борисова Е.В.,
ГУ НИИЭМ РАМН ( клиника, отделение неврологии), С.-Петербург, П.С. Малый пр,13


Боковой амиотрофический склероз (БАС) относится к группе наиболее тяжелых нейродегенеративных заболеваний ЦНС и характеризуется сочетанным поражением верхних и нижних мотонейронов, неуклонно прогрессирующим течением заболевания, отсутствием эффективных методов лечения.

Современные взгляды на патогенез бокового амиотрофического склероза включают в себя представление о большой роли окислительного стресса в развитии этой патологии. Предполагается, что перекись водорода, может служить аномальным субстратом для конформированной молекулы SOD 1. В результате происходит усиление пероксидантных реакций и возрастает продукция токсичных гидроксильных радикалов [13]. Существенная роль окислительного стресса в патогенезе БАС подтверждается биохимическими исследованиями, при которых обнаружилось наличие у больных недостаточности ряда систем антиоксидантной защиты, дисфункции митохондрий, дисметаболизма глутатиона, эксайтотоксина глутамата и механизмов глутаматного транспорта. [1, 14, 15, 16]. Возможно, окислительное повреждение белковых мишеней (SOD 1, нейрофиламентных белков, альфа-синукленина и т.д.) может облегчать и ускорять их совместную агрегацию, формирование цитоплазматических включений, которые служат субстратом для дальнейших патохимических окислительных реакций [17]. Феномен эксайтоцитотоксичности при БАС изучался рядом исследователей [18, 19]. В настоящее время можно предполагать, что данный механизм, непосредственно связанный с перекисным окислением липидов, является одним из ключевых в патогенезе БАС. В лечении БАС, целый ряд препаратов находится еще на стадиях клинических испытаний: ингибиторы трансглутаминаз, гистонных деацетилаз, каспаз, блокаторы бета-складчатой конформации белка. В клинической практике чаще всего предлагаются к использованию антагонисты глутамата (рилузол) и так называемые трофические пептиды [20]. Многочисленные исследования в эксперименте показали способность ряда нейропептидов ингибировать реакции апоптоза, оказывать антиоксидантный эффект и способствовать выживанию нейронов в условиях нейрональных стрессов [21]. В настоящее время данные о применении нейропептидов в терапии нейродегенеративных заболеваний весьма противоречивы [22, 23]. Это в первую очередь обусловлено нерешенной проблемой доставки этих соединений в ЦНС. [20]. Ввиду того, что нейропептиды чрезвычайно быстро разрушаются под действием специфических аминопептидаз, время их действия очень ограничено, а потери по пути в ЦНС остаются большими. В попытках преодолеть эту проблему исследователи предлагают технически сложные инвазивные методы, например G. R. Hotton с соавторами применяли введение глиального нейротрофического фактора через канюлю, установленную в постеро-дорсальную область скорлупы. Из описания метода очевидны большие трудности его широкого использования, поэтому, несмотря на положительные результаты, все методики, основанные на интрацеребральном (нейрохирургическом) пути доставки препарата, вероятно, так и останутся сугубо экспериментальными. Гораздо более обоснованной является разработка нейропептидов, защищенных от действия специфических аминопептидаз и обладающих повышенной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер с использованием иных путей введения, например, через назо-таламический путь. Именно таким модифицированным нейропептидом является препарат "Дельтаран". Это изомер пептида дельта-сна с идентичными исходному пептиду свойствами, оптимизированный для интраназального применения. При этом обеспечивается непосредственное проникновение пептида по назоталамическому пути в структуры лимбической системы и далее в остальные части ЦНС. Будучи весьма удобным, за счет безболезненного неинвазивного пути введения для использования в клинической практике, из всех известных на настоящий момент препаратов этого ряда он может применяться при терапии БАС с наибольшей эффективностью. Одним из характерных эффектов дельта-сон индуцирующего пептида является его способность подавлять индуцированное стрессом перекисное окисление липидов клеточных мембран в мозгу и на периферии. Обнаружена способность пептида модулировать активность ряда мембраноассоциированных и мембранных ферментов, существенных в регуляции метаболизма клеток и тканей, выявлено регуляторное воздействие пептида на дыхательную активность митохондрий мозга крыс и подавление ее падения в условиях экспериментальной гипоксии [2, 3, 4, 5, 6]. Важными свойствами DSIP являются его стресспротективная и адаптогенная активности [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Таким образом, исходя из многочисленных экспериментальных данных, применение препарата пептида дельта-сна является обоснованным при терапии БАС, учитывая его непосредственное влияние на одно из основных, согласно современным представлениям, звеньев патогенеза.

Естественно, имея дело с такой тяжелой патологией, как БАС, крайне сложно ожидать положительных результатов от применения одного, пусть даже доказавшего свою пригодность в условиях эксперимента, препарата. Для терапии этого состояния должна разрабатываться и применяться комплексная терапия, включающая несколько препаратов. Одним из них может быть препарат ламотриджин (ламиктал), механизм действия которого связан с торможением выброса возбуждающих нейротрансмиттеров (аспартата и глутамата). Учитывая современные представления о роли глутаматной эксайтоцитотоксичности в патогенезе БАС, высказывались предположения о возможности его использоваться в терапии этого заболевания. Однако проведенные исследования [24] показали, что эффективность ламотриджина в стандартных дозировках при нейродегенеративных заболеваниях невысока. Для потенцирования его действия и реализации собственных эффектов в комплексной терапии БАС в отделении неврологии была предложена схема лечения, объединяющая оба препарата (Ламиктал и Дельтаран), предполагая тем самым оказать основное воздействие на механизмы эксайтоцитотоксичности.

Больная Б., 56 лет. При обращении в клинику основные жалобы были связаны с выраженной мышечной слабостью в руках, неприятными ощущениями в области икроножных мышц возникающими в ночное время, затруднением дыхания и нарушением глотания, которые имели постоянный характер и нарастали после эмоциональных и физических нагрузок. Первые симптомы заболевания пациентка заметила в 2002 году, когда появилась слабость в правой руке, постепенно нараставшая. Несколько позже присоединилась мышечная слабость и в левой руке. К моменту поступления в отделение состояние прогрессировало до степени плегии. Отмечались выраженные мышечные атрофии дистальных отделов обеих верхних конечностей, а также непостоянные фибрилляции, больше выраженные в проксимальных отделах. На фоне стрессовой ситуации в 2004 году у пациентки впервые появились симптомы затруднения дыхания и дисфагии, которые в последующем приобрели постоянный характер, усиливаясь при ухудшении соматического состояния и эмоциональных реакциях. Нарушений чувствительности и тазовых функций не наблюдалось.

При осмотре в неврологическом статусе: Высшие мозговые функции не нарушены. Черепные нервы: Небная занавеска сокращается меньше справа, язык с девиацией влево Объем движений в руках резко ограничен. Сила правой руки - 2 балла, левой - 1 балл. Непостоянные фибрилляции мышц ног и рук. Сухожильные и периостальные рефлексы повышенные, S>D. Положительные симптомы Бабинского и Россолимо с двух сторон. Речь анартрична. Резкая гиперестезия стоп, в меньшей степени кистей. Признаков вегетативной дисфункции не выявлено.

С учетом жалоб и объективных данных пациентке клинически был выставлен диагноз бокового амиотрофического склероза. Для верификации диагноза и дифференциальной диагностики неоднократно проводилось электронейромиографическое обследование, а также магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника. Из сопутствующей патологии у пациентки отмечалась дисфункция щитовидной железы в виде гипертиреоза и миопия слабой степени.

При проведении электронейромиографии получены следующие результаты: М-ответов с n.medianus с двух сторон и n.ulnaris слева не получено. М-ответ с n.ulnaris справа деформирован, СРВ 41 м/с, амплитуда 0,121 и 0,128 мВ при стимуляции 100 мА. Сенсорные ответы: n.medianus 56,2 м/с. n.ulnaris 54,7 м/с. справа, 42,3 и 46,3 соответственно слева. N. peroneus справа СРВ 47,3 м/с и амплитуда 1,27 слева 60,4 и 0,87 соответственно. Блоки F-волны: 95%.



М-ответ локтевого нерва с правой стороны. Деформация М-ответа, полифазия проксимального ответа, малая амплитуда. Неприятные, мучительные ощущения в ногах, преимущественно в голенях, возникающие у пациентки чаще в вечернее и ночное время были расценены нами как проявления синдрома беспокойных ног (СБН), вероятнее всего симптоматического характера.

Таким образом, согласно современным критериям диагностики у пациентки выявлялись признаки поражения верхних и нижних мотонейронов в нескольких сегментах спинного мозга, а также на бульбарном уровне, что соответствует достоверному диагнозу БАС [25].

Дельтаран и ламиктал применяли в течение 2 недель (дельтаран в дозировке 3 ампулы в сутки, а ламиктал по 10 мг/сутки). В терапии также использовались антиоксиданты (мексидол, витамин Е), однократно УФО ликвора, курсы электростимуляции. В течение первых семи дней применения комбинации дельтаран плюс ламиктал у пациентки была отмечена заметная положительная динамика в виде практически полного исчезновения дыхательных расстройств и значительного уменьшения нарушений глотания. Кроме того, практически исчезли жалобы на неприятные ощущения в ногах. Отчетливого влияния на двигательные нарушения выявлено не было, степень выраженности плегии верхних конечностей осталась на прежнем уровне. В ходе лечения наблюдались побочные эффекты в виде нарушения сна, который стал поверхностным, с затрудненным засыпанием и частыми пробуждениями. Соматически пациентка оставалась стабильной, аллергических реакций на введение препаратов не зафиксировано. После завершения курса лечения пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжения поддерживающей терапии ламикталом.

В нашем наблюдении патогенетически обоснованная терапия оказалась достаточно эффективной, способствуя уменьшению опасной для жизни и субъективно крайне мучительной бульбарной симптоматики. В ходе лечения значительно снизилась интенсивность проявлений СБН. Как известно, не менее 80% мотонейронов погибает еще до появления клинических признаков заболевания, и именно это является главной проблемой лечения больных с БАС. Оставшиеся клетки также являются "дефектными" и не способны полностью компенсировать функции погибших. Единственным препаратом, показавшим свою эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях при БАС и реально продлевающим жизнь больным является рилузол. Препарат подавляет высвобождение возбуждающего нейромедиатора глютамата из пресинаптических терминалей и тем самым снижает его эксайтоцитотоксическое воздействие на мотонейроны. В России препарат до настоящего времени не разрешен к применению, что в сочетании также с его высокой стоимостью делает маловероятным широкое использование рилузола в клинической практике. Сходный по механизму действия антиконвульсант Ламотриджин (ламиктал) в суточной дозе 300 мг не показал значительного эффекта [26]. В нашем наблюдении ламиктал применялся в значительно более низких дозах, и это позволяет с большой степенью вероятности связать улучшение состояния пациентки с непосредственным влиянием Дельтарана. Считаем возможным рекомендовать включение препарата Дельтаран в схему лечения больных с боковым амиотрофическим склерозом.

Список литературы:


1. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз. Неврологич. Журнал. 1998.
2. Graf M.V., Kastin A.J. // Peptides. 1986. V. 7. P. 1165 - 1187.
3. Прудченко И.А., Михалева И.И. // Успехи соврем. биологии. 1994. Т. 114. С. 728-740.
4. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И. // Нейрохимия. 1999. Т. 16., С. 218-226.
5. Khvatova E.M., Rubanova N.A., Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. // FEBS Lett. 1995. V. 368. P. 367-369.
6. Sudakov K.V., Ivanov V.T., Koplik E.V. et al. // Pavlov J. Biol.Sci.l983.V.18. P. 1 -5.
7. Рихирева Г.Т., Маклецова М.Г., Менджерицкий А.М. и др. // Изв. РАН. Сер. биол. 1993. № 2. С. 243-255.
8. Sudakov K.V., Koplik E.V., Umriukhin P.E., Anokhin K.V. Expression of the immediate early gene c-Fos during emotional stress in rats: the blocking effect of delta-sleep inducing peptide. Neuroscience Behavioral Physiology. 2001. v.31, N 6, P.635-640.
9. A.V. Lysenko, Rakhmanova E.I., Sheikhova R.G., A.M. Mendgerizky, Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. 1998
10. Khvatova E., Samartzev V., Zagoskin P., Prudchenko I.A., Mikhaleva I.I. Delta-sleep inducing peptide: effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia. 1999.
11. B. J. Pollard, Pomfrett C. D., Delta-sleep inducing peptide.2001.
12. T. Shustanova, T. Bondarenko, N. Milyutina I. Mikchaleva. Regulation of Free Radical Processes by Delta-Sleep Inducing Peptide in Rat Tissues under Cold Stress. 2000.
13. Wiedau-Pasos M., Goto J.J., Rabizadeh S. et al., Altered diactivity of superoxid dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis. Science, 1996; 271: 446-447.
14. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. Автореф. Дис. М., 2001
15. Beal M. F. Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann. Neurol. 1995 357-366.
16. Shulz J.B., Lindenau J., et al., Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration. Eur. J. Biochem. 2000; 267. 4904-4911.
17. Berlett B., Stadtmann E. Protein oxidation in aging, disease and oxidative stress. J. Biol. Chem., 1997; 272: 20313 - 20316.
18. Couratier P., Hugon J., Sindou P. Et al., Cell culture evidence for neuronal degeneration in amyotrophic lateral sclerosis being linked to glutamate AMPA\kainate receptors. Lancet 1993; 341: 265-268.
19. Ikonomidou C., Qin Y.Q et al., Motor neuron degeneration induced by excitotoxin agonists has features in common with those seen in the SOD-1 transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: 211-224.
20. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М., 2002.
21. Чекалина Н. Д. Нейротрофические факторы и рецепторы к ним. Нейрохимия 1997; 1: 3038.
22. Griffiths E. C., Clinical applications of thyrothropin-releasing hormone. Clin. Sci (London)., 1987; 73: 449-457.
23. Hotton C. R., Gill S. S. et al., Chronic intraputaminal infusion of glial derived neurotrophic factor in the treatment of advanced Parkinson's disease: an 18F-dopa PET study. Mov. Disord. 2002; 17 (Suppl.5): S189.
24. Eisen A, Stewart H, Schulzer M, Cameron D. Anti-glutamate therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a trial using lamotrigine. Can J Neurol Sci. 1993 Nov;20(4):297-301.
25. WFN El Escorial Criteria for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis // J.neurol.Sci. - 1994. - Vol.124. - Suppl. - P. 96-107.
26. Ryberg H, Askmark H, Persson LI. A double-blind randomized clinical trial in amyotrophic lateral sclerosis using lamotrigine: effects on CSF glutamate, aspartate, branched-chain amino acid levels and clinical parameters// Acta Neurol Scand.- 2003.- Jul;108(1):1-8.

Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100