Medline.ru - СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ВНУТРИЛЕГОЧНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ОСТРОГО ЛЕГОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

Наши исследования показали, что при синдроме острого легочного повреждения (СОЛП) и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) выявляются композиционные сдвиги в составе сурфактанта легких, в виде уменьшения доли фосфолипидов, обладающих поверхностно-активными свойствами (лецитин, фосфатидилглицерол), возрастания фракции фосфолипидов, слабо или вообще не обладающих поверхностной активностью (фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин), снижения соотношения лецитин/сфингомиелин. Физико-химический анализ поверхностно-активных свойств бронхоальвеолярных смывов, выявил увеличение минимального поверхностного натяжения, уменьшение площади петель гистерезиса, а также снижение индекса стабильности монослоев по Клементсу, которые свидетельствуют о дисфункции сурфактанта легких [1, 2]. Это в свою очередь, на фоне недостаточного синтеза сурфактанта альвеолоцитами II типа, ведет к повышению поверхностного натяжения и снижению стабильности альвеол, обуславливая развитие ателектазов, снижение комплайнса легких и увеличение шунтирования крови. В связи с этим обосновано применение препаратов экзогенного сурфактанта, однако их эффект существенно лимитируется быстрой инактивацией медиаторами воспаления и негомогенным распределением в легких. Другим направлением подержания стабильности альвеол при СОЛП/ОРДС, является внутрилегочное применение перфторорганических соединений (ПФОС) с использованием мало инвазивных вариантов их доставки: в виде ингаляций, инстиляций, лаважа и частичной жидкостной вентиляции легких (ЧЖВЛ) малыми дозами (1-3 мл/кг массы тела). Так, в настоящее время перспективным методом доставки ПФОС в легкие является метод вапоризации. Было показано, что использование паров перфторгексана нормализует газообмен, и увеличивает комплайнс легких при экспериментальном моделировании респираторных нарушений, ассоциированных с дисфункцией сурфактанта [3]. Нами исследовалась эффективность ингаляционного применения перфторана у пострадавших, с ингаляционным отравлением хлором средней степени тяжести, в результате был получен противовоспалительный и противоотечный эффект с улучшением течения клинической картины заболевания. Однако было отмечено, что значительная часть перфторана задерживается в верхних отделах дыхательных путей и не проникает достаточно глубоко в трахео-бронхиальное дерево, что мы связываем с эмульсионной структурой препарата [4]. Протекторный эффект ингаляционного введения перфторана был также подтвержден экспериментальными исследованиями Г.А. Ливанова и соавт., в которых установлено увеличение выживаемости животных с острым ингаляциионым отравлением хлором и аммиаком на 40% и снижение уровня гидратации легких. [5]. В целом нам представляется более перспективным использование паров перфторгексана или аналогичных ему ПФОС, поскольку он наряду с низким поверхностным натяжением (11,4 дин/см), обладает очень высоким значением давления пара (177 mm Hg при 200 С), позволяющим обеспечить достаточную степень дисперсности ПФОС, а также возможность титровано дозировать препарат при помощи обычного испарителя наркозного аппарата.

Применение нами интратрахеальных инстиляций перфторана у пациентов с СОЛП позволило достигнуть улучшения показателей газообмена и нормализацию поверхностно-активных свойств бронхоальвеолярных смывов по сравнению с контрольной группой, где сохранялись признаки инактивации сурфактантной системы легких [1, 2]. Аналогичные клинические данные были получены В.В. Морозом и соавт. [6]. В Украине И.И. Титовым [7] разработана оригинальная методика и накоплен опыт применения ЧЖВЛ перфтораном у новорожденных и взрослых пациентов с ОРДС. Автором показана высокая эффективность данного метода терапии, позволившего снизить уровень летальности, улучшить параметры газообмена и биомеханики дыхания и уменьшить выраженность оксидативного повреждения. Причем в отличие от стандартной дозы перфтороктилбромида (30 мл/кг), используемой при ЧЖВЛ за рубежом, автор доказал эффективность использования малых доз перфторана (1 мл/кг), которые являются более безопасными, позволяя минимизировать риск баротравмы.

Для объяснения протекторного действия малоинвазивных вариантов внутрилегочного применения ПФОС, нам представляется важным выделить следующие возможные механизмы:

Сурфактант - протезирующее и сурфактант - сберегающее действие. ПФОС, обладающие низким поверхностным натяжением (18-20 дин/см), покрывая тонким слоем, поверхность альвеол на границе раздела воздух - жидкость, обеспечивают увеличение площади альвеолярного газообмена. Вследствие этого, происходит уменьшение гипоксической легочной вазоконстрикции (механизм Эйлера - Лилиестранда) и происходит перераспределение легочного кровотока из хорошо перфузируемых областей в области с низкой перфузией, нормализуя вентиляционно-перфузионное соотношение и, следовательно, газообмен. Таким образом, ПФОС выступают донаторами сурфактантподобной субстанции, обеспечивая поддержание стабильности альвеол и создавая условия для восстановления функций эндогенного сурфактанта легких. В отношении перфторана данный эффект обусловлен как действием входящих в его состав ПФОС, так и поверхностно-активного компонента - проксанола.

Увеличение синтеза и секреции фосфолипидов сурфактанта легких. Предполагается, что липофильная природа ПФОС обуславливает его включение в липидный бислой цитоплазматических мембран, вызывая в них физико-химические сдвиги, приводящие к модификации мембран и белково-липидного взаимодействия, воздействуя, таким образом, на мембрано - связанные рецепторы, о способности которых положительно влиять на секрецию сурфактанта легких было сообщено в ряде работ [8,9].

Противовоспалительное действие. Выявлена способность ПФОС ингибировать генерацию свободных радикалов альвеолярными макрофагами, снижать накопление нейтрофилов в легких и уменьшать их адгезию к активированным эндотелиоцитам [10]. Указанный эффект может также быть следствием вымывания и перемещения медиаторов воспаления из периферических отделов дыхательных путей, в центральные. Кроме того, расправление ателектатических участков и предотвращения коллабирования альвеол само по себе способно снижать воспалительные и экссудативные процессы в легких.

Антиоксидантное воздействие на мембраны альвеолоцитов. В ряде работ было показано, что ПФОС включаясь в липидный бислой мембран и модифицируя их, снижают их устойчивость [11, 12]. Однако согласно B.Wiryawan и соавт. [13] механизм антиоксидантного действия зависит от степени липофильности ПФОС. По мнению авторов, включение ПФОС в липидный бислой клеточных мембран защищает их от свободно радикального повреждения и поэтому более липофильные ПФОС обладают более выраженными антиоксидантными свойствами.

Все вышеизложенное свидетельствует о выраженном протекторном действии ПФОС, при внутрилегочном введении, на функции респираторной системы, однако требует еще уточнения его потенциальных механизмов.

Литература

1. Kylyvnyk K.E., Ussenko L.V., Tsarev A.V. et al. Change of a surfactant surface activity of the patients in critical states: Perfluorochemical substances as a possible way of recovery of lung function // 10 th International conference on colloid and interface science. Bristol, 23-28 july, 2000. P. 53.

2. Ussenko L.V., Tsarev A.V., Kylyvnyk K.E et al. Perfluorochemicals (PFC) compounds improves compositional and functional properties of the lung surfactants in patients with ALI // Crit. Care Med. 2003. V. 31 (Suppl.) P. A 87.

3. Hubler M., Souders J.E., Shade E.D. et al. Effect perfluorohexan vapor on relative blood flow distribution in on animal model of surfactant-depleted lung injury // Crit. Care Med. 2002. V.30. P. 422-427.

4. Усенко Л.В., Панченко Г.В., Новиков П. П. И соавт. Перфторан в лечении токсико-химического воспаления дыхательных путей при остром отравлении хлором // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологиии на рубеже XXI века. Проблемы, тенденции, перспективы. Днепропетровск. 1998. С. 136-137.

5. Ливанов Г.А., Нечипоренко С.П., Колбасов С.Е. и соавт. Ингаляционное применение перфторана для лечения токсического отека легких // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. Всероссийская науч. конф. Санкт-Петербург, 19-20 июня. С. 90-91.

6. Мороз В.В., Власенко А.В., Закс И.О. и др. Внутрилегочное применение перфторана у больных с острым паренхиматозным поражением легких в условиях механической вентиляции легких // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. Тез. докл. Омск, 2002, 11-15 сент. С. 189.

7. Титов И.И. Частичная эмульсионная вентиляция легких перфтораном при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых // Б?ль, знеболювання ? ?нтенсивна терап?я. 2002. © 2 (д). С. 124-126.

8. Chander A., Fisher A.B. Regulation of lung surfactant secretion // Am. J. Physiol. 1990. V. 258. P. 241-253.

9. Sano K., Voelker D.R., Mason R.J. Effect of secretagogues on cytoplasmic free calcium in alveolar type II epithelial cells // Am. J. Physiol. 1987. V. 222. P. C 679-686.

10. Rotta A.T., Guannarson B., Hernan L.J. et al. Partial liquid ventilation with perflubron attenuates in vivo oxidative damage to proteins and lipids // Crit. Care Med. 2000. V.28. P. 202-208.

11. Ненашев В.А, Риттер В.Г. Взаимодействие ПФОС с плоским липидным бислоем // Биофизика. 1983. © 6. С. 1046-1048.

12. Иваницкий Г.Р. Биофизика на пороге нового тысячелетия: Перфторуглеродные среды и газотранспортные кровезаменители // Биофизика. 2001. © 1. С. 5-33.

Wiryawan B., Dowby M.S., Fuhrman B.P et al. Perfluorochemicals (PFC) attenuates of oxidative injury is propertions to lipid solubility // Crit. Care Med. 2003. V.31(Suppl.) P. A42.

Страница