Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Важным способом коррекции МС и, в частности, АО и нарушения функций тромбоцитов является применение гипокалорийной диеты и дозированных статических и динамических физических нагрузок [3].
В связи с этим, нами была поставлена задача выявить возможность немедикаментозной коррекции нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных АГ, сочетающейся с МС.
Материалы и методы.
Под наблюдением находились 50 больных АГ 1-3 степени, риск 4 в т.ч. 8 мужчин и 42 женщины среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). Коррекция АГ у больных производилась ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и капотен) в общепринятых дозах. У больных отмечался кластер метаболического синдрома, состоящий из НТГ, легкой гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин).
Группу контроля составил 21 здоровый человек аналогичного возраста. Обследование включало определение антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ). Взятие крови производилось после 14-часового голодания. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом наборами фирмы "Витал Диагностикум", общие липиды (ОЛ) набором фирмы "Лахема", АО, БРНО Чешской республики, ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по W. Friedwald et. al. [8], ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) по формуле (содержание ТГ/5).
Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованными Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [7,9,10]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ТБК-активных продуктов набором фирмы ООО "Агат-Мед" и антиокислительному потенциалу жидкой части крови [4], а внутритромбоцитарное ПОЛ по концентрации базального и стимулированного тромбином уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой [11], в мод. [6]. Производился подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и определение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) при контакте с поверхностью кожной ранки ретенционным методом (Шитикова А.С.,1999) [5]. Агрегация тромбоцитов (АТ) исследовалась визуальным микрометодом (Шитикова А.С., 1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5(10-4 М.), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл.) (НПО "Ренам"), адреналина (5(10-6 М., завод Гедеон Рихтер А.О.) и перекиси водорода (7,3(10-3 М.) [5]. 25 пациентам назначалась гипокалорийная диета (1400-1800 ккал/сут. с ограничением приема жиров животного происхождения (до 10% от общего количества жира), легко усвояемых углеводов с увеличением в рационе продуктов с высоким содержанием клечатки. Остальным 25 больным АГ с МС и НТГ назначалась та же гипокалорийная диета в сочетании с индивидуально подобранным комплексом статических и динамических физических нагрузок. Дизайн исследования включал исходную оценку исследуемых показателей, через 4,12 и 24 нед. лечения, а также спустя 4 нед. после его отмены. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования.
Достоверных различий исходных антропометрических, биохимических и гематологических показателей у пациентов обеих групп не было найдено. Они характеризовались наличием существенных метаболических сдвигов.
На фоне лечения отмечалась положительная динамика антропометрических показателей.
Через 4 нед. после назначения лечения наблюдалось снижение массы тела, ИМТ и ОТ, особенно на фоне сочетанного применения гипокалорийной диеты и рациональных физических нагрузок (104,0(3,05 кг., 35,2(3,67 кг/м2 и 111,2(3,80 см., соответственно), однако, максимальное их приближение к контрольным значениям отмечено лишь через 24 нед. и только на фоне гипокалорийной диеты и физических тренировок. Масса тела больных АГ с МС и НТГ через 6 мес. лечения немедикаментозными методами составила 94,2(2,48 кг., ИМТ - 32,7(2,67 кг/м2, ОТ - 102,5(2,33 см. Отмена лечения больных обеих групп сопровождалась восстановлением антропометрических показателей на исходном уровне, особенно у лиц, находившихся на гипокалорийной диете (масса тела - 102,4(3,65 кг, ИМТ - 35,7(3,21 кг/м2, ОТ - 112,3(5,90 см.).
У больных была выявлена гиперлипидемия (ОЛ - 8,55+0,03 г/л.) II б типа. Так, ОХС составил 6,10+0,01 ммоль/л., ХС ЛПНП - 4,40+0,01 ммоль/л., ХС ЛПОНП - 0,49+0,001 ммоль/л., ТГ - 2,44+0,08 ммоль/л. Содержание ХС ЛПВП было снижено у больных обеих групп - 1,16+0,004 ммоль/л.
Гиперлипидемия II б типа купировалась на 12-ой нед. применения комплекса немедикаментозных средств (ОЛ - 7,7+0,02 г/л.) со стабилизацией уровня липидемии к 24 нед. Содержание ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ прогрессивно снижалось, а ХС ЛПВП повышался и к 6-му мес. немедикаментозного лечения их показатели приближались к контрольным значениям. Липидный спектр крови больных на фоне гипокалорийной диеты также улучшался (Р<0,01).
У больных повышалось ПОЛ плазмы. Так, концентрация ТБК-активных продуктов в плазме составила 5,33+0,01 мкмоль/л., в контроле - 3,50+0,03 мкмоль/л. Уровень МДА в тромбоцитах также оказался повышен (1,38+0,005 нмоль/109 тр.) в контроле (0,66+0,003 нмоль/109 тр.), что свидетельствует об активации в них свободно-радикального окисления (СРО) в связи с ослаблением внутритромбоцитарной антиокислительной активности. Уровень стимулированного тромбином МДА тромбоцитов (8,96+0,04 нмоль/109 тр.) и его выделения (7,59+0,03 нмоль/109 тр.) оказались повышенными. Сочетанное назначение гипокалорийной диеты и рациональных физических нагрузок оказывало положительное влияние на ПОЛ плазмы и тромбоцитов больных. Так, уменьшалось содержание ТБК-активных продуктов плазмы (Р<0,01). На 24 нед. лечения их концентрация составила 4,20+0,01 мкмоль/л. (в контроле 3,50+0,03 мкмоль/л.), тогда как на фоне применения гипокалорийной диеты в течение 6 мес. аналогичный показатель достиг только 4,50+0,009 мкмоль/л. С уменьшением ТБК продуктов плазмы отмечено усиление ее антиоксидантной активности (АОА), особенно на 24 нед. наблюдения больных на фоне комплексного применения немедикаментозного воздействия - 29,8+0,05%. У больных, находившихся на гипокалорийной диете, АОА в аналогичные сроки составила 28,5+0,07%. Со снижением СРО липидов плазмы было выявлено снижение базального и стимулированного тромбином уровня МДА в тромбоцитах, особенно после 6-ти мес. сочетанного применения гипокалорийной диеты и физических тренировок (0,88+0,004 нмоль/109 тр. и 7,18+0,02 нмоль/109 тр., соответственно). На фоне гипокалорийной диеты удалось достичь на 24 нед. лечения базального уровня МДА (1,00+0,004 нмоль/109 тр.) и стимулированного тромбином (8,00+0,03 нмоль/109 тр.) Высвобождение МДА тромбоцитами этой группы больных составило 6,95+0,03 нмоль/109 тр. (в контроле 5,76+0,04 нмоль/109 тр.). На фоне сочетанного применения гипокалорийной диеты и физических тренировок к 24 нед. выделение МДА приближалось к контролю - 5,80+0,03 нмоль/109 тр.
Количество тромбоцитов в крови больных до и после лечения было в пределах нормы. У пациентов обеих групп до назначения лечения найдено усиление АААТ - 55,0+0,30% (контроль - 36,0+0,30%) и ускорение АТ, особенно под влиянием коллагена - 21,0+0,20 с. (в контроле - 33,0+0,13 с.). Несколько медленнее АТ развивалась у больных АГ с МС под влиянием АДФ (25,0+0,17 с.) и ристомицина (23,5+0,17 с.; в контроле - 45,0+0,30 с.). АТ с Н2О2 в обеих группах больных составила 30,0+0,14 с. Тромбиновая и адреналиновая АТ также развивались быстрее, чем в контроле (Р<0,01) и были равны у больных обеих групп 37,5+0,17 с. и 68,5+0,15 с., соответственно.
На фоне лечения больных АААТ достигла нормы (36,0+0,14%) и увеличивалось время АТ под влиянием индукторов у лиц, находившихся на лечении гипокалорийной диетой и физическими тренировками. На 24 нед. лечения самым активным индуктором АТ у них оказался коллаген (30,1+0,16 с.). Несколько менее активны были - АДФ (38,0+0,13 с.), ристомицин (35,0+0,17 с.) и Н2О2 (41,0+0,16 с.). Замедленнее развивалась АТ (Р<0,01) под влиянием тромбина и адреналина (49,0+0,17 с. и 79,0+0,17 с., соответственно Отмена немедикаментозной терапии через 4 нед. нивелировала у больных АГ с НТГ достигнутые положительные изменения исследованных параметров.
Обсуждение.
Сочетание гипокалорийной диеты и рациональных физических нагрузок улучшает обмен веществ за счет ослабления инсулинорезистентности и уменьшает содержание жира в абдоминальной области. Благодаря этому снижение массы тела под влиянием сочетания гипокалорийной диеты и физических тренировок происходит быстрее и интенсивнее, чем при использовании гипокалорийной диеты. Применение гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок в течение 6 мес. трансформирует обмен веществ больных на уровень метаболизма, приближающегося к обмену здоровых лиц. По-видимому, этим объясняется замедленное восстановление у них антропометрических показателей до исходного уровня.
Улучшение липидного обмена у больных под влиянием гипокалорийной диеты и физических нагрузок обусловлено снижением инсулинорезистентности тканей, уменьшением поступления липидов в ЖКТ и повышением освобождения жирных кислот из жировых депо [1,3]. Гипокалорийная диета также повышает чувствительность к инсулину, но медленнее и в меньшей степени.
Усиление свободно-радикальных окислительных процессов в плазме и тромбоцитах больных говорит о снижении антиокислительной системы организма. Повышенное высвобождение МДА тромбоцитами больных является маркером высокой активности метаболизма мембранных фосфоинозитолов и возросшего тромбоксанообразования. Положительное действие комплекса немедикаментозных методов лечения на состояние ПОЛ в организме больных, очевидно, опосредовано его воздействием на обмен веществ. Максимально оно проявилось к 24-ой нед. лечения. Снижение выделения МДА тромбоцитами этой группы больных говорит о понижении активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах. Однако, достичь физиологического уровня образования в них тромбоксана не удалось. Подавление пероксидации и увеличение антиокислительного потенциала плазмы на фоне улучшения липидного спектра крови свидетельствуют о клинически значимом антиатерогенном действии немедикаментозного лечения у больных АГ с МС и НТГ.
Улучшение показателей АААТ и АТ у пациентов на фоне применения гипокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок, говорит о положительном влиянии на тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с МС и НТГ. Эти эффекты обусловлены улучшением обменных процессов, снижением инсулинорезистентности и оптимизацией утилизации глюкозы тканями, нормализацией липидного обмена и ПОЛ в плазме и тромбоцитах. Иными словами, сочетанное применение гипокалорийной диеты и рациональных физических нагрузок у больных АГ с МС и НТГ предпочтительнее по сравнению с применением лишь гипокалорийной диеты, но недостаточно для полной коррекции обмена веществ и тромбоцитарного гемостаза. Удлинение времени АТ под влиянием ристомицина у больных, находившихся на комплексном лечении, говорит об уменьшении содержания в крови фактора Виллебранда. Положительная динамика АТ с Н2О2 у данной группы пациентов свидетельствует о возросшей активности системы антиокисления в тромбоцитах, прежде всего каталазы и супероксиддисмутазы. В то же время, концентрация фактора Виллебранда превышала норму, а активность антиокислительной системы тромбоцитов была ниже, чем в контроле.
Учитывая недостаточный уровень коррекции тромбоцитарного гемостаза и постепенное нивелирование положительных эффектов гипокалорийной диеты и физических тренировок у больных АГ с МС и НТГ после отмены лечения, рационально сочетать их с медикаментозной терапией. Это позволит усилить положительное влияние гипокалорийной диеты и физических нагрузок на тромбоцитарные функции данной категории больных и снизит риск развития сосудистых осложнений. Предполагается в качестве медикаментозного лечения использовать препарат сиофор, способный эффективно корригировать инсулинорезистентность.
Заключение.
Сочетанное применение гипокалорийной диеты и индивидуально подобранных физических нагрузок у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом нивелирует имеющиеся сдвиги в липидном спектре крови и синдром пероксидации, приближает к норме нарушенный тромбоцитарный гемостаз, снижает повышенные адгезивную и агрегационную функции тромбоцитов in vitro. Эти изменения достигают максимума к исходу 24 нед. лечения. Для эффективной коррекции обменных процессов и тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе применение немедикаментозных средств должно сочетаться с медикаментозными.
Список литературы
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.-изд. СПб. ГМУ.-1999.-203 с.
2. Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром Х. Часть I. История вопроса и терминология. // Эфферентная терапия. 2000.-Т.6, ?2.-с.3-15.
3. Беляков Н.А., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. Лечение метаболического синдрома Х. Часть II. // Эфферентная терапия. 2000.-т.6, ?3.-с. 4-12.
4. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск. 2000.-167 с.
5. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред.Н.Н.Петрищева, Л.П.Папаян. СПб.: 1999.-117 с.
6. Кубатиев А.А., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз. // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1979.-?5.-с. 414-417.
7. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years. // European Heart Journal. 1998.-Vol. 19-p. 3-11.
8. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. // Clinical Chem. 1972.-Vol.18.-p. 499-502.
9. Pyorala K., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Socienty of Hypertension. // European Heart Journal. 1994.-Vol.15.-p.1300-1331.
10. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults // Arch intern. Med. 1988.-Vol. 148.-p.36-69.
11. Schmith J.B., Jngerman C.M., Silver M.J. Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin, production by human platelet // J.Lab. Clin. Med. 1976.-Vol.88.-?1.-p.167-172.