Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 3, СТ. 42 (стр. 279-307) //

ПЕПТИД ДЕЛЬТА-СНА: НАШ ПУТЬ ОТ МИФИЧЕСКОГО ФАКТОРА СНА К ЭФФЕКТИВНОМУ ЛЕКАРСТВЕННОМУ ПРЕПАРАТУ ДЕЛЬТАРАНTM

(Доклад, представленный на VI чтениях, посвященных памяти академика Ю.А. Овчинникова, Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, 25 ноября -2 декабря 2002 года) Михалева И.И., Прудченко И.А., Иванов В.Т., Войтенков Б.О. Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина-Ю.А. Овчинникова РАН, Москва; "Исследовательский центр Комкон", Санкт-Петербург


В ИБХ им. М.М. Шемякина - Ю.А. Овчинникова РАН в лаборатории химии пептидов в течение многих лет проводится химико-биологическое изучение одного из регуляторных пептидов, а именно пептида дельта-сна.

Мне бы хотелось кратко остановиться на отдельных результатах фундаментальных и практических работ в этой области. В качестве введения несколько слов об истории этого пептида.

Пептид дельта-сна известен с конца 70-тых годов, но до сих пор остается недостаточно изученным. Его история началась в 1977 году после сообщения швейцарских ученых М. Монье и Г. Шоненбергера о выделении фактора пептидной природы WAGGDASGE из церебральной венозной крови кроликов, подвергнутых низкочастотной гипногенной электростимуляции таламуса (Рис.1).

Этот фактор вызывал у кроликов увеличение представленности медленно-волнового сна в электроэнцефалограмме, именно с этим и связано его название - пептид дельта-сна (DSIP, delta sleep-inducing peptide).

Вскоре после опубликования структуры пептида проявился большой интерес к нему как к гуморальному фактору сна. Были проведены исследования его сомногенной активности уже на синтетическом пептиде в надежде выйти к физиологичным снотворным на базе эндогенного фактора. Сомнительность сомногенных свойств пептида и разочарование в надеждах быстро получить на его основе эффективный снотворный препарат, хотя и вызвало определенный скептицизм, тем не менее, явилось стимулом для его более широкого изучения. И в результате появились данные о наличии у него и многих других эффектов, не имеющих прямого отношения ко сну: о влиянии на двигательную активность, терморегуляцию и циркадные ритмы, о налоксон-чувствительной анальгезии, о воздействии на концентрацию нейромедиаторов в мозге и о стресс-протективных свойствах. ДСИП проявлял себя как полифункциональный нейропептид. Дальнейшие исследования выявили большой спектр психофармакологических свойств этого пептида, который можно уверенно отнести сегодня к типичным нейромодуляторам, проявляющим полифункциональное и пролонгированное действие на организм.

В связи с отсутствием четких представлений о биологической функции пептида дельта-сна на момент начала наших исследований мы сочли необходимым совместно с рядом медико-биологических учреждений провести цикл исследований в направлении изучения биологических свойств нативного пептида в широком наборе тестов.

В ходе этих исследований получены убедительные данные о том, что для пептида дельта-сна наиболее выражена адаптогенная и стресс-протективная активность. Системное введение пептида в малых дозах вызывает существенное улучшение различных физиологических и метаболических показателей, нарушаемых под воздействием различных стрессовых факторов Рис 2)


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (11,9кб, 629x373 GIF)

Были проведены многочисленные исследования влияния пептида дельта-сна на животных in vivo в условиях воздействия на организм различных по природе и силе стрессовых факторов (таких как гипоксия и гипероксия, гипокинезия и холод, и применение разных эпилептогенов, экспериментальный алкоголизм и наркомания, инокуляция опухолевых клеток, метастазирующие опухоли и др.). Эти исследования выявили уникальную способность пептида существенно ограничивать или предотвращать вызываемые стрессовыми факторами губительные метаболические сдвиги. Пептид проявлял себя как очень эффективный стресс-нормализующий фактор, который способствовал удержанию физиологических процессов в организме в пределах естественной адаптации и препятствовал их патологическим срывам, приводящим к нарушению функций жизненно важных систем организма (кардио - и нейропротективный эффект, антиметастатическое и противосудорожное действие и др.).

Какие конкретно биологические эффекты наблюдались при исследовании активности пептида в различных экспериментальных моделях в случае каждого из приведенных видов активности, можно увидеть на следующей таблице (сл. 3).


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (9,76кб, 604x385 GIF)

Так, гипногенная активность наиболее четко выявлялась как нормализация сна в случае его дефицита и не проявлялась в норме, когда сон не был нарушен. Установлено также, что пептид проявляет достоверную антиалкогольную и антинаркотическую активность. Далее несколько слов об антиэпилептических свойствах соединений. ДСИП проявляет противосудорожное действие: подавляет эпилептические очаги в коре, создаваемые аппликацией различных эпилептогенов. Совместное применение пептида и ряда противосудорожных препаратов (реланиум, фенобарбитал, карбамазепин и др.) потенцирует их действие и позволяет снижать их дозу. Механизм антисудорожной активности пептида связан, скорее всего, с его способностью уменьшать повышенное возбуждение мозга, возникающее при экспериментальном эпилептическом синдроме. Одной из пионерских работ в области исследования стресс-протективных свойств DSIP было изучение влияния пептида на устойчивость животных в условиях острого эмоционального стресса, проведенное К.В. Судаковым и сотр. DSIP достоверно подавлял сердечно-сосудистые нарушения в условиях острого эмоционального стресса и увеличивал выживаемость животных, при этом предварительное введение пептида оказывало выраженное профилактирующее действие и увеличивало количество устойчивых к стрессу животных с более адекватной реакцией со стороны кардиоваскулярной системы на острые стрессовые факторы.

В серии экспериментов, проведенных Ульянинским Л.С., М. Звягинцевой и др. на кроликах в условиях нембуталового наркоза, показано, что пептид при внутривенном введении 60 нмоль/кг достоверно повышает электрическую стабильность сердца кролика, значительно (40-50%) повышая пороги возникновения желудочковой фибрилляции и ее предшественников. В условиях же дефицита пептида при введении соответствующей антисыворотки, наоборот, происходило снижение порога наступления желудочковой аритмии. Выраженное антиаритмическое действие пептида авторы-физиологи связывали не только с его центральным антистрессорным действием и влиянием на экстракардиальную регуляцию, но и с увеличением электрической стабильности сердца.

Приведенные в этой таблице эффекты пептида, в основном, уже хорошо известны из опубликованных ранее работ. А на последней строчке таблицы я задержусь и расскажу подробнее.

В НИИ онкологии им. Петрова В С.-Петербурге было проведено исследование влияния пептида на спонтанный канцерогенез и продолжительность жизни мышей в условиях пожизненного введения пептида (уже в виде разработанной нами его лекарственной формы - дельтарана). Дельтарано (DSIP -глицин 1:10 по весу) вводился подкожно в дозе 100мкг/кг самкам мышей линии SHR, начиная с 3-месячного возраста, однократно в течение последовательных 5 дней каждого месяца на протяжении всей их жизни. Контрольным животным в аналогичных условиях вводили физиологический раствор. Оценивали изменение массы животных, потребления корма, среднюю и максимальную продолжительность жизни, спонтанное опухолеобразование и проводили классификацию опухолей согласно рекомендациям Международного агентства по изучению рака. Анализ полученных результатов (сл. 4) позволяет заключить, что применение дельтарана оказывает угнетающее влияние на спонтанный канцерогенез у мышей SHR, что выразилось в снижении частоты развития всех опухолей (в 2,1 раза), злокачественных новообразований (в 2,4 раза), множественности развития опухолей (в 1,5 раза). Под влиянием дельтарана у мышей в 5 раз реже развивались аденокарциномы молочной железы и в 6 раз - лейкозы. Аденокарциномы молочной железы в 7 раз реже метастазировали в легкие по сравнению с новообразованиями этой локализации в контрольной группе.


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (11,5кб, 620x519 GIF)

Кривая возникновения опухолей (рис.5) в группе, получавшей дельтаран, была существенно сдвинута вправо по сравнению с контролем.

При анализе динамики выживаемости выяснилось, что до 24-месячного возраста гибель мышей в обеих группах происходила примерно с одинаковой скоростью. Однако в дальнейшем скорость вымирания животных, получавших дельтаран, резко замедлялась. В результате уже через 24 мес. в этой группе в живых оставалось 5 мышей, тогда как в контроле - лишь 2. К 25 мес. все контрольные мыши контрольной группы пали, тогда как животные, получавшие дельтаран, еще длительное время были живы. Средняя продолжительность жизни (СПЖ) (см. сл. 4) мышей под влиянием введений дельтарана по сравнению с контролем не изменилась, однако на 19 % увеличилась СПЖ последних 10 % животных (p < 0,05). Максимальная продолжительность жизни мышей, получавших дельтаран, была больше, чем в контроле, на 6 месяцев.

Влияние дельтарана на продолжительность жизни и способность сдерживать спонтанный канцерогенез хорошо коррелируют с установленным в ходе этого эксперимента фактом достоверного снижения количества хромосомных аберраций (22,6%) в клетках костного мозга мышей.

В этом эксперименте было также установлено, что введение дельтарана ограничивало типичное для стареющих животных удлинение эстрального цикла. Эти данные свидетельствует о том, что дельтаран обладает выраженным геропротекторным эффектом. Важно также подчеркнуть, что в этом почти 3-летнем эксперименте была подтверждена полная биобезопасность препарата.

В течение ряда лет мы пытались исследовать биохимические процессы, лежащие в основе антистрессорного и адаптогенного действия пептида дельта-сна. (сл.6).


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (31,3кб, 521x423 GIF)

Совместно с Г.Т. Рихиревой и сотр. (Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН), а также с группой А.М. Менджерицкого (Ростовский государственный университет) на модели гипокинетического стресса проводили поиск чувствительных параметров пост-стрессорных изменений в тканях животного. В результате исследования было показано, что сам ДСИП не обладает прямой антирадикальной активностью, но проявляет свойства непрямого антиоксиданта, влияя на концентрацию конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) в тканях мозга. Показано существование положительной корреляции между глубиной стрессового воздействия и концентрацией МДА в тканях мозга. Установлено также, что антиоксидантное действие является следствием воздействия на первичные стресс-индуцируемые процессы и сопряжено с активацией клеточных антиоксидантных ферментов из семейства СОД. Так как перекисное окисление липидов является по современным представлениям обязательной компонентой стресс-реакции в организме, то антиоксидантное действие DSIP, видимо, является важной составной частью механизма реализации антистрессового эффекта этого пептида. Внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс жестко контролируется в различных типах клеток и его нарушение имеет серьезные последствия для клеток вследствие происходящей модуляции экспрессии генов и последующих метаболических изменений]. Способность пептида уменьшать вызываемое стрессом чрезмерное накопление активных форм кислорода ведет к ограничению деструктивных последствий хронического или острого стресса. компонентой стресс-реакции в организме, то антиоксидантное действие ДСИП можно считать составной частью механизма его антистрессорного эффекта. В этой же работе показано ингибирующее действие ДСИП на процесс накопления свободных радикалов в гипоталамусе крыс при гипоксии.

В серии работ (Бондаренко Т.И. и сотр.) показано, что предварительное введение пептида ускоряет адаптацию животных к холодовому стрессу и предотвращает или уменьшает неблагоприятные метаболические сдвиги, вызванные воздействием холода. Установлено, что пептид существенно увеличивает емкость антиоксидантной системы, включающей в себя ферментативные и неферментативные компоненты. Предварительное введение пептида перед помещением животных в холодовую камеру (+2 С) существенно увеличивало активность СОД и каталазы в мозге крыс, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы на 93 и 38% в мозге и на 65% в печени, при этом увеличивалась и концентрация восстановленного глутатиона в мозге и печени на 17 и 30%, соответственно, по сравнению с холодовым стрессом. Практически все показатели достигали контрольных значений, а активность глутатионредуктазы даже превышала уровень контроля на 23%, что можно рассматривать как адаптивную реакцию.

Следует отметить, что разнообразные "нормализующие" свойства пептида проявляются в его способности модулировать активность ряда мембрано-ссоциированных ключевых ферментов, контролирующих метаболизм в мозге и периферических тканях. DSIP влияет на активность митохондриальных ферментов (моноаминооксидазы А, гексокиназы, НАД-зависимой малатдегидрогеназы, креатинкиназы и суммарных ферментов дыхательной цепи), гипоталамической глутаминсинтетазы, супероксиддисмутазы печени крыс и мембранных ферментов обмена аденозина в перитонеальных макрофагах крыс.

Так, в качестве примера немного о моноаминооксидазе А (МАО А). Для МАО А, локализованной исключительно на внешней мембране митохондрий и являющейся важнейшим ферментом, ответственным за метаболизм биогенных аминов, было показано, что в норме ее активность не обнаруживается в цитоплазматической фракции. Ее активность проявляется лишь во фракции митохондриальных мембран, выделенных из гомогената мозга. Однако при стрессе она распределяется поровну между цитоплазматической и мембранной фракциями. Пептид в существенной степени ограничивает выход фермента в цитоплазму, скорее всего, благодаря уменьшению степени перекисного окисления липидов и предупреждению ослабления связи фермента с мембраной.

В ходе изучения биохимических механизмов действия пептида было установлено отчетливое воздействие пептида на интенсивность протеолитических процессов в мозге и крови. Показано долговременное и значительное влияние нейропептида на активность протеолитических ферментов сыворотки крови и мозга крыс и устойчивость лизосомальных мембран в условиях стресса. Это модулирующее воздействие пептида было направлено на компенсацию стресс-индуцированных изменений и на предотвращение патологических деструктивных отклонений в интенсивности протеолитических процессов, играющих важную роль в метаболизме.

С помощью компьютерной морфометрии было показано, что адаптивные свойства ДСИП реализуются также посредством модулирующего воздействия на механизмы синаптической пластичности. Пластические перестройки в нейронах неокортекса выражаются в дифференцированных изменениях ультраструктуры синаптического аппарата, а именно: активации тормозных аксосоматических и подавлении возбуждающих аксошипиковых синапсов.

С помощью электронной микроскопии на тонких срезах сенсомоторной коры головного мозга крыс были получены данные о регуляторном участии ДСИП в явлениях пластичности ЦНС. В зависимости от физиологического статуса организма ДСИП оказывал различное регулирующее влияние на активность возбуждающих и тормозных синапсов, результатом которого являлась защита от повреждающего воздействия стрессовых факторов или создание состояния неспецифической преадаптации, которое характерно для начальных этапов стресса. Это состояние характеризовалось соответствующими морфометрическими изменениями тормозных аксосоматических и аксошипиковых синапсов, приводившими к ограничению патологических сдвигов в балансе их тормозной и возбуждающей активности.

Полученные в ходе проведенных исследований данные позволяют полагать, что модуляторное действие пептида связано с молекулярными механизмами синаптической пластичности.

Далее немного о предпринятом изучении молекулярных механизмов действия ДСИП. С использованием метода спиновых меток и зондов впервые выявлено наличие прямого взаимодействия пептида с клеточными мембранными структурами in vitro. Критерием динамического состояния липидных компонентов различных областей мембраны рассматривали параметр упорядоченности S, который характеризует молекулярную подвижность зонда и рассчитывается по спектрам ЭПР (сл.7).

Использование парамагнитных зондов 5-, 12- и 16-доксилстеариновых кислот и 3-доксиландростанола разной гидрофобности и с разной локализацией в мембране показало, что введение DSIP в суспензию эритроцитов вызывает отчетливое увеличение подвижности гидрофобной области мембранного бислоя (сл. 8)

как на глубине порядка 20-22 A, так и более полярной области приповерхностного слоя (4-6 A). Установлено, что зависимость наблюдаемых эффектов от концентрации имеет выраженный экстремальный характер. Максимальное увеличение подвижности липидов мембраны регистрировали при концентрациях пептида 10-9 и 10-6 М. Полученные в опытах in vitro результаты показали, что DSIP оказывает отчетливое влияние на динамические параметры плазматических мембран, изменяя физико-химическое состояние их липидных компонентов. Сходные результаты были получены также и на синаптосомальных мембранах мозга мыши.

Изменение динамических параметров проявлялось более четко в приповерхностной зоне в области белок-липидных взаимодействий. Эти взаимодействия, как известно, играют существенную роль в осуществлении регуляторных функций биологической мембраны. Наибольшие изменения динамических свойств мембраны эритроцитов были найдены при концентрации DSIP 10-6 М.

Проведено также подобное исследование взаимодействия пептида дельта-сна с мембранами тромбоцитов из донорской крови человека. Установлено, что пептид, также как и при взаимодействии с мембранами эритроцитов, вызывает достоверное снижение параметра упорядоченности S (сл. 9)

во всем тестируемом интервале концентраций: 10-15 - 10 -4 М Наибольшее уменьшение жесткости мембраны (?S) при концентрации пептида 5 10-9 М регистрировали на глубине 20-22 A в гидрофобной области бислоя ( глубинный зонд, 16-доксилстеариновая кислота). Кстати, биологически неактивный аналог пептида TrpAspAlaSerGlyGlu не проявлял типичных для пептида дельта-сна эффектов на мембранах эритроцитов ни в глубинной, ни в приповерхностной зоне мембраны (сл. 10), что свидетельствует в пользу возможной связи мембранотропных свойств пептида и механизма реализации его биологической активности.

Таким образом, мембранотропное действие DSIP, которое резонно можно было предполагать для этого пептида на основе анализа его многочисленных биологических эффектов, подтверждается серией проведенных и выше упомянутых экспериментов по изучению взаимодействия пептида с биологическими мембранами с помощью спиновых методов и меток in vitro.

В ходе изучения биохимических механизмов действия пептида дельта-сна, нами совместно с Е.М. Хватовой (Нижегородская медицинская академия) были предприняты исследования возможного влияния пептида на активность дыхательной цепи и эффективность окислительного фосфорилирования на митохондриальных препаратах из мозга крыс. Мы принимали во внимание, что именно митохондрия является основным продуцентом активных форм кислорода в физиологических условиях и, в еще большей степени, при патологиях. Митохондрия является также важной мишенью серьезных стрессовых повреждений, могущих привести в итоге к клеточной гибели из-за активации протекания апоптоза и некроза. Было найдено (сл.11), что DSIP, а также медицинский препарат дельтаран значительно увеличивали эффективность окислительного фосфорилирования.


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (10,8кб, 781x708 GIF)

Пептид достоверно повышал скорость фосфорилирующего дыхания V3, не изменяя при этом скорость разобщенного дыхания VDNP, повышал дыхательный контроль и скорость фосфорилирования ADP. Интересно отметить, что пептид полностью подавлял вызванное экспериментальной гипоксией уменьшение V3 и ADP/t при условии его предварительного введения внутрибрюшинно в дозе 120 mг/кг крысам, подвергаемым гипоксии (сл.12).


+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (12,3кб, 855x277 GIF)

Стресс-протективное и адаптогенное действие пептида дельта-сна четко проявлялось вне зависимости от вида стрессового или иного патологического воздействия. Можно однозначно утверждать, что пептид дельта-сна проявляет свойства эндогенного фактора, ограничивающего или даже предотвращающего стресс-индуцируемые патологические нарушения, способствуя удержанию биохимических и физиологических процессов в рамках адаптивных норм. Можно полагать, что этот необычный мембрано-активный нейропептид является как бы природным адаптогеном и модулирует центральные регуляторные процессы, ограничивая их патологический срыв при действии различных возмущающих факторов как внешних, так и внутренних, проявляя большую эффективность при усилении их возмущающего действия и часто не вмешиваясь в отсутствие таких отклонений от нормы.

Сегодня не представляется возможным сделать какие-либо однозначные выводы о первичных и прямых мишенях этого пептида на клеточном уровне. Однако, на основе анализа имеющихся данных о действии пептида, можно предположить, что непосредственной мишенью пептида являются клеточные мембраны. Надо полагать, что речь идет как о наружных, так и о внутренних мембранах различных клеток, например клеток мозга, крови, печени и др. Модулирующее влияние пептида, вероятно, осуществляется посредством влияния на общие и универсальные регуляторные механизмы клетки с участием клеточных мембран. Как уже отмечалось выше, с помощью ряда биохимических и биофизических экспериментов четко показано ингибирующее и превентивное действие пептида дельта-сна на интенсивность перекисного окисления липидов различных видов биологических мембран, например, таких как синаптосомальные, митохондриальные, эритроцитарные. Обнаружено также вызываемое пептидом значительное уменьшение стресс-индуцированного накопления свободных радикалов в мозге. Антиоксидантная активность пептида заслуживает особого внимания и, скорее всего, имеет самое непосредственное отношение к пониманию широты спектра проявляемых пептидом физиологических эффектов. В последние годы резко обозначился большой интерес к исследованиям роли про-и антиоксидантного равновесия в организме, показана патогенетическая роль нарушений его хрупкого баланса для многих нейродегенеративных, онкологических, метаболических и других заболеваний и патологических состояний. Окислительный стресс определяют сегодня как нарушение про-и антиоксидантного равновесия, ведущего к гибели клеток путем апоптоза или некроза вследствие повреждения активными формами кислорода и азота практически всех важных макромолекул, включая нуклеиновые кислоты, белки, карбогидраты и липиды. Триггерная и модуляторная роль окислительного стресса в апоптозе клеток уже не вызывает сомнений.

Проведенные исследования биологической активности ДСИП и механизма его действия стали основой понимания широты фармакологического потенциала пептида и перспективности его применения в медицине.

В заключение следует упомянуть еще об одной важной части наших усилий по изучению пептида дельта-сна, связанной с медицинскими аспектами. Завершена многолетняя работа по созданию лекарственного препарата на основе пептида - дельтарана. Дельтаран разрешен к медицинскому применению и зарегистрирован в России как лекарственный препарат. Заключительные слайды (13-15) хорошо иллюстрируют высокую эффективность препарата Дельтаран в клинике при различных стресс-индуцированных патологиях и нарушениях адаптации.





В качестве примеров приведены следующие данные: существенное ускорение выхода из опасного состояния цитопении при высокодозной химиотерапии, улучшение состояния больных с хронической церебральной ишемией, уменьшение летальности больных с черепно-мозговой травмой и смягчение объективной и субъективной симптоматики у больных с нейроборрелиозом.

Список литературы по теме доклада

  1. А.М.Менджерицкий,Г.А.Кураев, И.И.Михалева, П.Э.Повилайтите. Морфометрические доказательства активации аксосоматических синапсов при введении дельта-сон индуцирующего пептида. Бюл. экспер.биол. и мед.,1992, N2, 202-203.

  2. Ульянинский Л.С., Иванов В.Т., Михалева И.И.// Пептид дельта-сна как модулятор сердечной деятельности: теоретические рекомендации для практики. Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1990, N3 С.23-28

  3. Yukhananov R.Y., Tennila T.N.,Miroshnichenko.T.I., Kudrin V.S., Ushakov A.N., Melnik E.I., Michaleva I.I., Maisky A.I. Ethanol and delta-sleep inducing peptide: effects on brain monoamines. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1992, 43, 683-687.

  4. А.М.Менджерицкий, И.И.Михалева, Мационис А.Е., П.Э.Повилайтите. ДСИП как модулятор ультраструктуры синапсов. Арх. анатом.гистол. эмбриол. 1992, N11, 9-11.

  5. Л.С. Ульянинский, М.И. Архангельская, М.А. Звягинцева, И.Л. Кошарская, И.И. Михалева, Т.И Пименова, И.А. Прудченко.
    Пептид дельта-сна и его аналоги в регуляции сердечно-сосудистых функций:
    антистрессорное действие. В: Экспериментальная и прикладная физиология. Психоэмоциональный стресс. Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. Под реакцией акад. К.В. Судакова, 1992, т.1 стр. 86-102.

  6. И.А. Прудченко, Л.В. Сташевская, И.И. Михалева, В.Т. Иванов, А.А. Шандра, Л.С. Годлевский, А.М. Мазарати. Синтез и антиэпилептические свойства аналогов пептида дельта-сна. Биоорган. хим.,1993, т.19, N 1, 43-55.

  7. И.А. Прудченко, Л.В.Сташевская, Е.Н.Шепель, И.И. Михалева, В.Т.Иванов, Ю.П.Шмалько, А.П.Чалый, В.Ю.Уманский, С.Н.Гринжевская. Синтез и биологические свойства аналогов пептида дельта-сна (ДСИП). 11. Антиметастатическое действие. Биоорган. хим., Т.19, 12, стр.1177-1190, 1993.

  8. Шмалько, П.М. Смирнов, И.И. Михалева, А.П. Чалый, В.Ю. Уманский, С.Н. Гринжевская. Влияние синтетических аналогов пептида дельта-сна на факторы антиметастатической резистентности у мышей с карциномой Льюис. Экспер. онкология 1993, 15(1),76-79.

  9. Г.Т.Рихирева, М.Г.Маклецова, А.М.Менджерицкий Л.С.Вартанян, С.М.Гуревич, Е.Л.Лозовская, С.А.Копыловский,А.В.Рылова,И.И.Михалева,И.А.Прудченко. Изменение интенсивности свободнорадикальных реакций в органах крыс при гипокинетическом стрессе и защите дельта-сон индуцирующим пептидом и его тирозинсодержащим аналогом. Известия РАН, 1993,N2, 243-256.

  10. Inessa Mikhaleva, Igor Prudchenko and Vadim Ivanov Delta-sleep Inducing Peptide (DSIP) and its Analogues: Sleep and Extra sleep actions. Peptides 1992, C.H. Schneider, A.N. Eberle, (Eds.) Escom, 1993, pp.663-664.

  11. Elena M. Khvatova, Natalia A. Rubanova, Igor A. Prudchenko, Inessa I. Mikhaleva (1995), Effects of delta-sleep inducing peptide (DSIP) and some analogues on the activity of monoamine oxidase type A in rat brain under hypoxia stress. FEBS Letters, 368, pp.367-369.

  12. Г.Т.Рихирева, И.С. Соколова, А.В.Рылова, С.А.Копыловский, ,И.И.Михалева,И.А.Прудченко. Изменения скорости биосинтеза белков в органах мышей при действии дельта-сон-индуцирующего пептида и психоэмоционального стресса. Изв. РАН сер. биол.,1995, N2, 142-148.

  13. М.Г.Маклецова,Г.Т.Рихирева,А.М.Менджерицкий, Л.В Колесникова, С.А.Копыловский, И.И.Михалева Влияние дельта-сон-индуцирующего пептида (ДСИП) на активность глутамин-синтетазы в коре больших полушарий в норме и при иммобилизации. Нейрохимия, 1995, Т. 12, вып. 3, 34-39.

  14. Sudakov KV, Coghlan JP, Kotov AV, Salieva RM, Polyntsev YuV, Koplik EV Delta-sleep-inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress. Ann N Y Acad Sci 1995 Dec 29 771: 240-51

  15. К.В. Судаков, Дж.П. Кохлан, А.В. Котов, Р.М. Салиева, Ю.В. Полынцев, Е.В. Коплик

    Каскадное последействие при введении пептида, вызывающего дельта-сон. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1995, т.119 N1, 6-9.

  16. Хватова, М.Р. Гайнуллин, И.И. Михалева Влияние пептида, индуцирующего дельта-сон, на каталитические свойства митохондриальной малатдегидрогеназы. Бюл. экспер. биол. и мед.,1995, N2, 141-143.

  17. Prudchenko, E.V. Efremova, and I.I. Mikhaleva, Shandra, L.S. Godlevsky and R.S. Vastyanov, Structure-Activity Studies of Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP) Analogues on an Animal Model of Epilepsy. Peptides 1996 R. Ramage, R.Epton (Eds) Escom pp. 737-738.

  18. Prudchenko, I.I. Mikhaleva, E.M. Khvatova, N.A.Rubanova. Biochemical approaches to mechanism of delta sleep inducing peptide (DSIP) action. Peptides: Chemistry, Structure and Biology. Pravin T.P. Kaumaya and Robert S. Hodges (Eds.) Mayflower Scientific Ltd., 1996 pp.667-668.

  19. Shandra A.A., Godlevskii R.S., Vast'yanov A.I., Brusentsov A.I., Mikhaleva I.I., Zaporozhan Effect of intranigral dosage with delta-sleep-inducing peptide and its analogs on movement and convulsive activity in rats. V.N., Neurosci. Behav. Physiol., 1996, 26, 6, 567-571.

  20. Mendzheritskii A.M., Mikhaleva I.I., Matsionis A.E., Pavilaitite P.E. Delta-sleep-inducing peptide as a modulator of the ultrastructure of synapses. Neurosci. Behav. Physiol., 1996, 26, 3, 207-212.

  21. Шандра A.A., Годлевский Л.С., Брусенцов A.и., Петрашевич В.П., Вастьянов Р.С., Никель Б., Михалева И.И. Пептид дельта-сна, его аналоги и серотонинергическая система в развитии антисудорожного действия. Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова, 1997, 83,N8, 39-45.

  22. Shandra AA, Godlevskii LS, Brusentsov AI, Vast'yanov RS, Karlyuga VA, Dzygal AF, Nikel B. Effects of delta-sleep-inducing peptide in cerebral ischemia in rats. Neurosci.Behav. Physiol.. 1998, 28(4), 443-446.

  23. Backmund M, Meyer K, Rothenhaeusler HB, Soyka M. Opioid detoxification with delta sleep-inducing peptide: results of an open сlinical trial. J Clin Psychopharmacol. 1998;18(3):257-8.

  24. Shandra A.A., Godlevskii L.S., Brusentsov A.I., Petrashevich V.P., Vast'yanov R.S., Nikel B., Mikhaleva I.I. Delta-sleep-inducing peptide and its analogs and the serotoninergic system in the development of anticonvulsive influences. Neurosci. Behav. Physiol., 1998, 28, 521-526.

  25. Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И., Носкова Н.В.
    Мембраностабилизирующий эффект дельта-сон индуцирующего пептида при стрессе. Бюл. экспер. биол. и мед.1998, 9, 325-327.

  26. Рихирева Г.Т., Голубев И.Н., Копыловский С.А., Прудченко И.А., Михалева И.И. Взаимодействие дельта-сон индуцирующего пептида (ДСИП) с клеточными мембранами in vitro. Биоорган. химия. 1999, 25, N 5, 334-340.

  27. Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Шустанова Т.А., Михалева И.И. Влияние дельта-сон индуцирующего пептида на интенсивность липопереокисления и активность ксантиноксидазы в тканях крыс при холодовом стрессе. Рос. физиол. журнал, 1999, 85, N8, 1076-1080.

  28. Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Шустанова Т.А., Михалева И.И. . Влияние дельта-сон индуцирующего пептида на активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах и тканях крыс при холодовом стрессе. Рос. физиол. журнал, 1999, 85, N5, 671-679.

  29. Lysenko AV, Alperovich DV, Uskova NI, Mendzheritsky AM. Metabolic features of the adaptive effect of delta-sleep inducing peptide and piracetam under hyperoxic сonditions. Biochemistry (Mosc). 1999 Jun;64(6):652-7.

  30. Koplik EV, Sudakov KV. Restoration of emotional stress reactions in rats following disruption of the limbic structures of the brain by delta-sleep-inducing peptide. Neurosci Behav Physiol. 1999 Jan-Feb;29(1):45-51.

  31. Gershtein LM, Dovedova EL. Regulation by delta-sleep-inducing peptide of the neurochemical changes in the brain associated with dopaminergic system hyperactivity. Neurochem Res. 1999 Sep;24(9):1135-41.

  32. Sudakov KV, Umriukhin PE, Koplik EV, Anokhin KV.
    c-fos Gene expression during emotional stress in rats: blocking by delta
    sleep-inducing peptide. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2000 Jun;86(6):617-25

  33. Шустанова T.A., Бондаренко T.И., Милютина Н.П., Михалева И.И. Регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом свободно-радикальных процессов в тканях крыс при холодовом стрессе. Биохимия 2001; 66(6):632-639.

  34. Bondarenko T.I., Milyutina N.P., Shustanova T.A., Mikhaleva I.I..The effects of delta sleep-inducing peptide on the intensity of lipid peroxidation and xanthine oxidase activity in rat tissues during cold stress. Neurosci Behav Physiol. 2001; 31(1), 83-86.

  35. Rikhireva, G.T., Golubev, I.N., Kopylovskii S.A., Prudchenko I.A. and Mikhaleva I.I. Interaction of delta sleep inducing peptide with cell membranes in vitro. Russian Journal of Bioorganic Chemistry 1999;25:292-297

  36. Бондаренко T.И., Калмыкова Ю.А., Шустанова T.A., Михалева И.И. Фармакологическая эффективность дельта-сон индуцирующего пептида при экспериментальном остром панкреатите. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002; 65(2):44-48.

  37. И.Г. Попович, Б.О. Войтенков, В.Н. Анисимов, М.А. Забежинский, И.И. Михалева, В.Т. Иванов. Влияние пептида дельта-сна на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей. ДАН, 2002 (в печати)

  38. E.M. Khvatova, V.N. Samartzev, P.P. Zagoskin, I.A. Prudchenko, I.I. Mikhaleva

    Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia. Peptides, 2003 (in press).


Иллюстрации и таблицы (слайды):

Слайд 1

Слайд 2

Слайд 3

Слайд 4

Слайд 5

Слайд 6

Слайд 7

Слайд 8

Слайд 9

Слайд 10

Слайд 11

Слайд 12

Слайд 13

Слайд 14

Слайд 15

Слайд 16



Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100