Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию. Отдельные функции эпифиза у старых животных улучшались при ограничении питания и применении S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-A. Увеличение ночных пиков секреции мелатонина у старых самок макак происходило при введении синтетического пептида эпиталона, сконструированного на основании анализа аминокислот комплексного препарата эпифиза - эпиталамина. Многие эффекты эпиталона, в частности увеличение сроков жизни мышей, крыс и дрозофил, совпадают с действием мелатонина. Кроме того, эпиталон удлиняет срок сохранения функций сетчатки у крыс с наследственной пигментной дистрофией. Объединяющим аспектом этих эффектов может быть участие транскрипционных факторов, так как им свойственны тканеспецифичность и эволюционная консервативность. Мишенями эпиталона могут быть трансфакторы, которые у млекопитающих специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.


Возрастные изменения в любом органе являются результатом внутренних процессов в нем и влияний со стороны других органов. По мере накопления данных о старении млекопитающих, в таких сетях взаимодействий между отдельными возрастными изменениями выделяются узловые точки, к числу которых относится нейроэндокринная железа эпифиз [1]. Воздействия, которые улучшают его состояние, могут быть эффективными в профилактике возрастных изменений и/или нормализации функций стареющего организма.
Гормон эпифиза мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) обладает уникальной широтой действия. Посредством мембранных рецепторов, взаимодействующих с G-белками, мелатонин модулирует состояние внутриклеточных мессенджеров и/или мембранных ионных каналов [40]. Связываясь с цитоплазматическими рецепторами, которые после этого поступают в ядро, мелатонин регулирует экспрессию генов [22]. Кроме того, молекула мелатонина обладает антиоксидантными свойствами [52]. Те или/и другие рецепторы мелатонина есть практически во всех тканях организма. В качестве антиоксиданта мелатонин действует повсеместно, так как является относительно липофильным соединением, которое не ограничено в своем распространении мембранами.
Особенностью продукции мелатонина эпифизом является выраженная суточная цикличность с пиками в ночное время [25]. По мере старения пики секреции мелатонина снижаются, что имеет многочисленные последствия для нейроэндокринной системы, главным образом в связи с репродуктивными функциями и реакциями на стресс, а также для иммунной системы, канцерогенеза и регуляции циркадных ритмов [1]. Предлагаются разные способы и режимы введения мелатонина с целью замедлить развитие старческих нарушений в организме [21].
Значительно меньше внимания уделяется возрастным изменениям в самом эпифизе, их профилактике и нормализации функций эпифиза. В базе библиографических данных Pubmed число ссылок на такие работы за период 1964-2001 гг. составляет около 30, в то время как общее число ссылок по теме "эпифиз и старение" (pineal AND aging) за этот же период превышает 500.
В качестве отправной точки для анализа современных данных по старению эпифиза можно взять патоморфологическое исследование 2700 биопсийных препаратов, полученных у людей, которые погибли по разным причинам в возрасте от младенческого до 90 лет [29]. В работе отмечено, что к 50-60 гг. жизни происходит увеличение размеров эпифиза от 80-100 мг до 150-160 мг - главным образом вследствие фиброза, который не связан с уменьшением числа паренхимальных клеток. В пинеалоцитах происходит возрастное уменьшение соотношения объемов ядра и цитоплазмы, указывающее на гипофункцию клеток. Сделан вывод, что у людей "истинной сенильной атрофии шишковидной железы не происходит". Еще одно патоморфологическое исследование эпифиза людей, в том числе старше 70 лет, приводит в заключению, что эпифизы стариков и молодых людей почти не различаются с помощью световой микроскопии. Электронная микроскопия показывает, что в пинеалоцитах при старении происходит увеличение числа липофусциновых гранул и инвагинаций ядра [30]. Накопление липофусцина и фиброз характерны для возрастных изменений в самых разных тканях и отмечались в эпифизе многими авторами [36, 27, 42, 54].
Кроме липофусцина в эпифизе при старении накапливаются кальциевые конкреции, представляющие собой отложения гидроксиапатита на органическом ядре. У крыс при старении в эпифизе увеличивается как содержание кальция, так и число кальциевых конкреций, главным образом в более темных пинеалоцитах, имеющих признаки дегенерации. Доля темных пинеалоцитов с возрастом увеличивается, а общее число пинеалоцитов снижется - примерно на 18% к возрасту 28 мес. [33]. Такое же снижение отмечено у крыс в работе [54]. Накопление кальциевых отложений выявлено в набухших пинеалоцитах монгольских песчанок. Предполагается, что оно происходит из-за возрастного снижения активности Са⁺⁺-АТФазы и ведет к смерти клеток [41].
Определение кальция атомно-адсорбционной спектроскопией в эпифизах людей, погибших в возрасте от 3 мес. до 65 лет, показало, что общий уровень кальция находится в прямой корреляции с возрастом и в обратной - с ночным и дневным уровнями мелатонина в эпифизе [56]. Авторы электронно-микроскопического исследования кальциевых конкреций в клетках эпифиза людей в возрасте от 2 сут. до 86 лет пришли к выводу, что "они (конкреции) едва ли имеют отношение к возрасту, поскольку могут отсутствовать даже у очень старых людей", а образование кальциевых конкреций в пинеалоцитах связано скорее с секреторной активностью, чем с атрофией клеток [27].
Зависимость образования кальциевых конкреций в пинеалоцитах от их функциональной активности подтверждается результатами компьютерной томографии 70 пациентов с эпилепсией в возрасте 9-58 лет. Частота случаев кальцификации эпифиза оказалась не связанной с возрастом и полом и была выше, если эпилептический фокус локализован в правой височной доле (94%), чем если он локализован в левой доле (24%). Вследствие межполушарной асимметрии правая височная доля при сравнении с левой дает более массивную иннервацию в лимбическую систему. Соответственно, эпилептические приступы в правой доле должны приводить к более сильной стимуляции эпифиза, который отчасти регулируется через лимбическую систему [55]. О зависимости образования кальциевых конкреций в эпифизе от уровня его стимуляции свидетельствует и ускоренное накопление таких отложений в эпифизе монгольских песчанок при иммобилизационном стрессе [48]. С другой стороны, симпатическая депривация эпифиза песчанок удалением верхних шейных ганглиев приводила к тому, что накопления кальциевых конкреций в эпифизе не было [53].
Функциональная симпатическая депривация эпифиза развивается по мере старения. Концентрация -адренергических рецепторов в эпифизе у крыс при старении снижается так же, как это происходит, например, в полосатом теле и мозжечке [23]. Кроме того, в эпифизе, как и в других отделах мозга, с возрастом теряется способность увеличивать число адренорецепторов в ответ на адренергическую депривацию [28]. При старении снижается не только чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции, но и сама стимуляция. В эпифизе людей пожилого возраста и пациентов с болезнью Альцгеймера аксоны от верхних шейных ганглиев имеют признаки дегенерации [35]. Иммунореактивность на тирозингидроксилазу, маркерный фермент катехоламинергических аксонов (в данном случае норадреналинергических), в эпифизе 25-мес. крыс в 2 раза ниже, чем у 4-мес. После односторонней симпатической денервации она у старых крыс, как и у молодых, снижается еще на 50%, но, в отличие от того, что происходит у молодых крыс, она не восстанавливается коллатеральным спраутингом [42]. Это может быть следствием недостаточности как факторов роста нервов в самом эпифизе, так и регенеративной способности нейронов, иннервирующих эпифиз. Первая возможность маловероятна ввиду того, что уровень фактора роста нервов и его иРНК в эпифизе крыс при старении не снижается [43].
Из приведенных фактов следует, что в возрасте, когда происходит выраженное снижение ночных пиков секреции мелатонина, в эпифизе не наблюдаются выраженные в той же мере дегенеративные изменения (в отличие, например, от тимуса, где снижение продукции его факторов прямо связано с дегенерацией самого органа). Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональную, чем органическую природу, что делает вероятным восстановление функций эпифиза.
Существенный вклад в возрастную гипофункцию эпифиза вносят нарушения во внешних по отношению к эпифизу норадренергических системах стимуляции его секреторной активности. Это подтверждается данными о повышении уровня мелатонина в эпифизе старых крыс, которым вводили ингибитор моноаминооксидазы-А депренил [51]. Ранее был показано, что действие ингибиторов МАО-А на эпифиз in vitro связано с ингибированием разложения норадреналина [50]. Особенно сильная подверженность возрастным изменениям вообще присуща катехоламинергическим системам головного мозга, поскольку катехоламины являются отличным субстратом свободнорадикального окисления [4].
Функциональные последствия накопления кальциевых конкреций в эпифизе не ясны. Предполагается, что их образование происходит при чрезмерной стимуляции пинеалоцитов, как это может быть при стрессе, и является способом забуферивать ионы кальция и предохранять пинеалоциты от чрезмерного накопления ионов кальция в цитоплазме клеток [48]. У людей уровень кальциевых конкреций, определяемый компьютерной томографией, обратно коррелирует с уровнем экскреции метаболитов мелатонина [44]. Этим данным можно дать два объяснения.
С одной стороны ясно, что накопление конкреций в ткани когда-то должно достигать степени, создающей непреодолимые помехи ее функциям, но неизвестно, какая это степень и достигается ли она в реальной жизни. С другой стороны, независимо от собственного вклада кальциевых конкреций в нарушения функций эпифиза, их уровень, а также уровень липофусцина, можно рассматривать как показатели кумулятивной дозы полученных пинеалоцитами повреждающих факторов эндогенного происхождения (кальциевые конкреции - показатель дозы избытка кальция, а липофусцин - показатель экспозиции клеток действию свободных радикалов кислорода). Одним из следствий накопления повреждений в макромолекулах из-за действия эндогенных свободных радикалов считается возрастное снижение способности клеток к индукции синтеза белков. В эпифизе оно может проявляться в снижении концентрации -адренергических рецепторов и потере способности компенсировать усилением синтеза этих рецепторов адренергическую депривацию (которая при старении фактически и происходит). Прямые данные о том, как влияет на старение эпифиза применение антиоксидантов, отсутствуют. С ослаблением свободнорадикального повреждения тканей связывают геропротекторное действие ограничения калорийности питания [47]. Снижение концентрации -адренорецепторов в эпифизе и других органах крыс замедляется ограничением диеты по калорийности [31]. При этом активность ключевого фермента синтеза мелатонина, индоламин-N-ацетилтрансферазы, в эпифизе и содержание мелатонина в крови подопытных старых крыс оказываются выше, чем в контроле [57]. Но из результатов измерения суточной экскреции 6-сульфатоксимелатонина только у тех крыс, у которых при старении не развиваются явные патологические процессы, следует, что ограничение калорийности питания не влияет на суммарную суточную продукцию мелатонина и ее снижение по мере старения [46].
Уровень -адренорецепторов в эпифизе и полосатом теле старых крыс удалось повысить введением S-аденозил-L-метионина, кофактора метилирования фосфолипидов мембран, который приводит к снижению их микровязкости, повышающейся при старении [23]. S-аденозил-L-метионин является еще и кофактором метилирования ацетилсеротонина до мелатонина, поэтому причинно-следственные отношения в этом эксперименте не очевидны.
Секреция мелатонина у старых макак-резусов повышалась под действием синтетического пептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly), который сконструирован на основании анализа аминокислот, содержащихся в комплексном пептидном препарате эпифиза эпиталамине. Эпиталон вводили старым самкам (20-26 лет) внутримышечно в дозе 10 мкг на животное (около 0,2 мкг/кг) в течение 10 сут. При этом вечерний (21 ч.) уровень мелатонина, сниженный по сравнению с имевшимся у молодых животных (6-8 лет) в 2 раза, повышался в 3 раза и оказывался выше, чем у молодых обезьян, на которых введение эпиталона в этом отношении не действовало. [37].
О действии эпиталона на эпифиз свидетельствует исследование, в котором показано, что внутрибрюшинное введение эпиталона -облученным крысам сопровождается появлением ультраструктурных признаков усиления секреторной активности пинеалоцитов, нарушенной из-за облучения [16]. В этой связи следует отметить, что радиационные и возрастные нарушения имеют много общего. Действию эпиталона на уровне эпифиза соответствуют результаты исследования, в котором эффекты эпиталона in vivo сравнивались с эффектами дипептида Lys-Glu (вилон). Вилон сконструирован на основании аминокислотного анализа комплексного пептидного препарата тимуса - тималина [9, 49]. Каждый из пептидов вводили самкам мышей в дозе 0,1 мкг на животное ежедневно курсами по 5 сут. вплоть до естественной смерти животных. Параллельно еще одной группе мышей давали с питьевой водой мелатонин. Эффекты эпиталона и мелатонина по направленности совпадали: в обеих группах в сравнении с контролем снижались двигательная активность, длительность эстральных циклов и температура тела, не менялись поглощение корма и физическая сила и выносливость и увеличивались масса тела, интегральная оценка эффективности антиоксидантной защиты и средняя и максимальная продолжительность жизни. Вилон, оказывая менее выраженное геропротекторное действие, существенно отличался по паттерну всех наблюдаемых эффектов [18]. Активация продукции мелатонина отмечена у крыс, которым вводили эпиталамин [3]. Эпиталон и эпиталамин in vitro стимулируют рост эксплантов подкорковых структур мозга, но не печени, сердца или коры головного мозга молодых крыс [10, 17]. Предполагается, что действие этих факторов связано с регуляцией экспрессии генов [7, 11].
В целом, вся совокупность данных, которые накапливаются на протяжении многих лет изучения эпиталамина [2, 5, 6, 8, 11, 39, 19] свидетельствует о том, что эпиталамин и эпиталон являются геропротекторными средствами, способными восстанавливать функции эпифиза. В таком случае анализ эффектов эпиталона и эпиталамина может способствовать лучшему пониманию возрастных изменений в эпифизе.
В серии экспериментов исследовалось действие эпиталона на Drosophila melanogaster. Пептид добавляли в питательную среду личинок. После этого взрослые особи, содержавшиеся уже без эпиталона, в течение всей жизни имели сниженный уровень продуктов перекисного окисления липидов. При определении удельной активности каталазы у дрозофил 14-сут. возраста она была выше после воздействия на личинок эпиталоном [12, 13]. Возможно, что снижение интенсивности свободнорадикальных процессов в организме взрослых мушек, которые вывелись из получавших эпиталон личинок, отчасти обусловливает увеличение продолжительности их жизни и снижение скорости старения [14, 38]. В то же время, после воздействия мелатонином на личинок увеличение продолжительности жизни взрослых дрозофил наблюдалось не во всех поколениях и зависело от пола [20, 34]. То же относится и к ферментам антиоксидантной защиты дрозофил при действии мелатонина [20]. Добавление мелатонина в корм взрослых дрозофил снижало содержание продуктов перекисного окисления липидов и, главным образом, окислительной модификации белков [24]. В целом, эффекты эпиталона и мелатонина на старение дрозофил по направленности совпадают, но у эпиталона они более устойчивые.
Известно, что у насекомых имеется ариламин-N-ацетилтрансфераза, необходимая для синтеза нейротрансмиттеров и меланина, который нужен для склеротизации кутикулы [32]. У дрозофил может образовываться эндогенный мелатонин, а добавление экзогенного мелатонина в среду обитания самок дрозофил приводит к снижению копулятивной активности и отложению яиц [26], что, теоретически, должно вести к увеличению продолжительности жизни. Предположение, что эпиталон на стадии личинок вызывает активацию гена ариламин-N-ацетилтрансферазы, сохраняющуюся на всю последующую жизнь, может объяснить повышение устойчивости взрослых мушек к окислительному стрессу, а также увеличение их продолжительности жизни.
Транскрипционные факторы, регулирующие активность генов, относятся к числу белков, наиболее консервативных в эволюционном отношении. При этом на уровне отдельных трансфакторов (даже не их комбинаций) обнаруживается тканевая специфичность в пределах организма одного вида. У млекопитающих найдена последовательность ДНК TAATC(T), названная "пинеальный регуляторный элемент" - "pineal regulatory element, PIRE", повторы которой уникальны для промоторов генов, экспрессирующихся в эпифизе (в частности, ген ариламин-N-ацетилтрасферазы) и в сетчатке (гены фоторецепторов). Трансфактор, связывающийся с PIRE, также имеется только в эпифизе и сетчатке. Зависимость экспрессии ариламин-N-ацетилтрансферазы от цАМФ характерна только для эпифиза и сетчатки, хотя этот фермент имеется и в других тканях. Поэтому предполагается, что особенности его регуляции в эпифизе обусловлены участием уникальных для эпифиза и сетчатки транскрипционных факторов. Мутации генов этих факторов вызывают некоторые наследственные формы дегенерации сетчатки [45].
В этой связи важно, что введение эпиталона крысам линии Кэмпбелл с наследственной пигментной дистрофией увеличивает срок сохранения функций сетчатки [15]. Если такое действие обеспечивается способностью эпиталона действовать на транскрипционный аппарат клеток сетчатки, то для этого есть два способа: либо эпиталон связывается с PIRE или иным участком ДНК, либо он связывается с белковыми трансфакторами. Второй способ более вероятен, так как эпиталон является кислым пептидом, а трансфакторы часто являются основными белками.
Таким образом, вся совокупность эффектов эпиталона соответствует возможности его действия на уровне транскрипционных факторов, специфичных для эпифиза и сетчатки, причем это действие выражается в нормализации функций этих органов, если они нарушены в результате генетических дефектов или старения.

Выводы

1. Изменения, происходящие при старении в эпифизе, носят более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию.
2. Отдельные функции эпифиза старых животных восстанавливались ограничением калорийности питания, введением S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-А. Восстановление способности эпифиза старых макак резусов секретировать мелатонин наблюдалось при введение синтетического пептида эпиталона.
3. Вероятной мишенью действия эпиталона являются транскрипционные факторы, которые специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.

Литература

1. Анисимов, В. Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. - 1998. - Т. 2. - С.74 - 81.
2. Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. Х., Морозов, В. Г., Дильман, В. М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс // ДАН СССР - 1973. - Т. 213. - С.483 - 485.
3. Бондаренко, Л. A., Анисимов, В. Н. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в эпифизе крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 1992. - Т. 113. - С.194 - 195.
4. Голубев, А. Г. Катехоламины, стероиды и старение в нервной и эндокринной системах // Усп. совр. биол. - 1989. - N 6 - С. 64 - 75.
5. Кузник, Б. И., Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. - СПб.: Наука, 1998. - 310 с.
6. Морозов, В. Г. Хавинсон, В. Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем - цитомедины // Усп. совр. биол. - 1983. - Т. 96. - С. 339 - 352.
7. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // Изв. АН СССР, сер. биол. - 1985. - С.581 - 587.
8. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Пептидные биорегулятоы (25-летний опыт экспеиментального и клинического изучения). - СПб.: Наука, 1996. - 74 с.
9. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х., Малинин, В. В. Пептидные тимомиметики. - СПб.: Наука, 2000. - 158с.
10. Хавинсон, В. Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - Т. 132. - С.228 - 229.
11. Хавинсон, В. Х., Морозов, В. Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. - СПб.: Фолиант, 2001. - 159с.
12. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2000. - Т. 129. - С.420 - 422.
13. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Влияние эпиталона на возрастную динамику ПОЛ у Drosophila melanogaster // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2000. - Т. 130. - С.585 - 588.
14. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Увеличение продолжительности жизни Drosophila melanogaster при воздействии пептида эпифиза // ДАН - 2000. - Т. 373. - С.707 - 709.
15. Хавинсон, В. Х., Разумовская, М. И., Трофимова, С. В., Григорьян, Р. А., Чабан, Т. В., Олейник, Т. Л., Разумовская, А. М. Влияние эпиталона на возрастную динамику состояния сетчатки крыс при наследственной пигментной дистрофии // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - в печати.
16. Хавинсон, В. Х., Яковлева, Н. Д., Попучиев, В. В., Кветной, И. М., Манохина, Р. П. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы g-облученных крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - Т. 131. - С.98 - 103.
17. Чалисова, Н. И., Хавинсон, В. Х., Давыденко, В. В., Доровский, А. А., Вербовая, Т. А., Пеннияйнен, В. А. Влияние цитомединов на развитие органотипической культуры различных тканей внутренних органов крыс // Цитология - 2000. - Т. 42. - С.1144 - 1147.
18. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., and Yashin, A. I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol. 122. - P.41 - 68.
19. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., and Morozov, V. G. Twenty years of study on effects of pineal peptide preparation epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 719. - P.483 - 493.
20. Anisimov, V. N., Mylnikov, S. V., Oparina, T. I., and Khavinson, V. K. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - P.81 - 91.
21. Avery, D., Lenz, M., and Landis, K. Guidelines for prescribing melatonin // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. - P.122 - 130.
22. Carlberg, C. Gene regulation by melatonin // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 917. - P.387 - 396.
23. Cimino, M., Vantini, G., Algeri, S., Curatola, G., Pezzoli, C., and Stramentinoli, G. Age-related modification of dopaminergic and beta-adrenergic receptor system: restoration to normal activity by modifying membrane fluidity with S-adenosylmethionine // Life Sci. - 1984. - Vol. 34. - P.2029 - 2039.
24. Coto-Montes, A. and Hardeland, R. Antioxidative effects of melatonin in Drosophila melanogaster: antagonization of damage induced by the inhibition of catalase // J. Pineal Res.-1999 - Vol. 27. - P.154 - 158.
25. Dawson, D. and van den Heuvel, C. J. Integrating the actions of melatonin on human physiology // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. - P.95 - 102.
26. Finocchiaro, L., Callebert, J., Launay, J. M., and Jallon, J. M. Melatonin biosynthesis in Drosophila: its nature and its effects // J. Neurochem. - 1988. - Vol. 50. - P.382 - 387.
27. Galliani, I., Frank, F., Gobbi, P., Giangaspero, F., and Falcieri, E. Histochemical and ultrastructural study of the human pineal gland in the course of aging // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. - 1989. - Vol. 21. - P.571 - 578.
28. Greenberg, L. H. Regulation of brain adrenergic receptors during aging // Fed. Proc.-1986. - Vol. 45. - P.55 - 59.
29. Gusek, W. Histology of the pineal gland in the elderly human // Aktuelle Gerontol. -1983. - Vol. 13. - P.111 - 114.
30. Hasegawa, A., Ohtsubo, K., Izumiyama, N., and Shimada, H. Ultrastructural study of the human pineal gland in aged patients including a centenarian // Acta Pathol. Jpn. - 1990. - Vol. 40. - P.30 - 40.
31. Henden, T., Stokkan, K. A., Reiter, R. J., Nonaka, K. O., Lerchl, A., and Jones, D. J. Age-associated reduction in pineal beta-adrenergic receptor density is prevented by life-long food restriction in rats // Biol. Signals - 1992. - Vol. 1. - P.34 - 39.
32. Hintermann, E., Grieder, N. C., Amherd, R., Brodbeck, D., and Meyer, U. A. Cloning of an arylalkylamine N-acetyltransferase (aaNAT1) from Drosophila melanogaster expressed in the nervous system and the gut // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-1996. - Vol. 93. - P.12315 - 12320.
33. Humbert, W. and Pevet, P. The pineal gland of the aging rat: calcium localization and variation in the number of pinealocytes // J. Pineal Res.-1995. - Vol. 18. - P.32 - 40.
34. Izmaylov, D. M. and Obukhova, L. K. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev.-1999. - Vol. 106. - P.233 - 240.
35. Jengeleski, C. A., Powers, R. E., O'Connor, D. T., and Price, D. L. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer's disease // Brain Res. - 1989. - Vol. 481. - P.378 - 382.
36. Johnson, J. E., Jr. Fine structural alterations in the aging rat pineal gland // Exp. Aging Res. - 1980. - Vol. 6. - P.189 - 211.
37. Khavinson, V., Goncharova, N., and Lapin, B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P.251 - 254.
38. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., and Malinin, V. V. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. - 2000. - Vol. 120. - P.141 - 149.
39. Khavinson, V. Kh., Morozov, V. G., and Anisimov, V. N. Experimental studies of the pineal gland preparation Epithalamin / The Pineal Gland and Cancer. - Bartsch, C., Bartch, H., Blask, D. E., Cardinali, D. P., Hrushesky, W.J.M., and Mecke, D. (Eds.) - Springer Verlag, Berlin-Heidelberg. - 2001. - P. 294-306.
40. Kokkola, T. and Laitinen, J. T. Melatonin receptor genes // Ann. Med.-1998. - Vol. 30. - P.88 - 94.
41. Krstic, R. Ultracytochemical localization of calcium in the superficial pineal gland of the Mongolian gerbil // J. Pineal Res.-1985. - Vol. 2. - P.21 - 37.
42. Kuchel, G. A. Alterations in target innervation and collateral sprouting in the aging sympathetic nervous system // Exp. Neurol.-1993. - Vol. 124. - P.381 - 386.
43. Kuchel, G. A., Rowe, W., Meaney, M. J., and Richard, C. Neurotrophin receptor and tyrosine hydroxylase gene expression in aged sympathetic neurons // Neurobiol. Aging - 1997. - Vol. 18. - P.67 - 79.
44. Kunz, D., Schmitz, S., Mahlberg, R., Mohr, A., Stoter, C., Wolf, K. J., and Herrmann, W. M. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion // Neuropsychopharmacology - 1999. - Vol. 21. - P.765 - 772.
45. Li, X., Chen, S., Wang, Q., Zack, D. J., Snyder, S. H., and Borjigin, J. A pineal regulatory element (PIRE) mediates transactivation by the pineal/retina-specific transcription factor CRX // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol. 95. - P.1876 - 1881.
46. MacGibbon, M. F., Walls, R. S., and Everitt, A. V. An age-related decline in melatonin secretion is not altered by food restriction // J. Gerontol. - 2001. - Vol. 56A. - P.B21 - B26.
47. Masoro, E. J. Caloric restriction and aging: an update // Exp. Gerontol. - 2000. - Vol. 35. - P.299 - 305.
48. Millin, J. Stress-reactive response of the gerbil pineaL gland: concretion genesis // Gen. Compar. Endocrinol. - 1998. - Vol. 110. - P.237 - 251.
49. Morozov, V. G. and Khavinson, V. Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacol. - 1997. - Vol. 19. - P.501 - 505.
50. Oxenkrug, G., McIntyre, I., McCauley, R., and Yuwiler, A. Effect of selective monoamine oxidase inhibitors on rat pineal melatonin synthesis in vitro // J. Pineal Res.-1988. - Vol. 5. - P.99 - 109.
51. Oxenkrug, G. F., Requintina, P. J., Correa, R. M., and Yuwiler, A. The effect of 6-months l-deprenyl administration on pineal MAO-A and MAO-B activity and on the content of melatonin and related indoles in aged female Fisher 344N rats // J. Neural Transm. Suppl. - 1994. - Vol. 41. - P.249 - 252.
52. Reiter, R. J. Oxidative damage to nuclear DNA: amelioration by melatonin. NEL Review // Neuroendocrinol. Lett. - 1999. - Vol. 20. - P.145 - 150.
53. Reiter, R. J., Welsh, M. G., and Vaughan, M. K. Age-related changes in the intact and sympathetically denervated gerbil pineal gland // Am. J. Anat. - 1976. - Vol. 146. - P.427 - 431.
54. Reuss, S., Spies, C., Schroder, H., and Vollrath, L. The aged pineal gland: reduction in pinealocyte number and adrenergic innervation in male rats // Exp. Gerontol.-1990. - Vol. 25. - P.183 - 188.
55. Sandyk, R. Calcification of the pineal gland: relationship to laterality of the epileptic foci in patients with complex partial seizures // Int. J. Neurosci. - 1992. - Vol. 65. - P.167 - 175.
56. Schmid, H. A., Requintina, P. J., Oxenkrug, G. F., and Sturner, W. Calcium, calcification, and melatonin biosynthesis in the human pineal gland: a postmortem study into age-related factors // J. Pineal Res. - 1994. - Vol. 16. - P.178 - 183.
57. Stokkan, K. A., Reiter, R. J., Nonaka, K. O., Lerchl, A., Yu, B. P., and Vaughan, M. K. Food restriction retards aging of the pineal gland // Brain Res. - 1991. - Vol. 545. - P.66 - 72.

V.K. Khavinson and A.G. Golubev
AGING OF THE PINEAL GLAND

---

St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, Saint-Petersburg, Russia;
E-mail: ibg@medport.ru

---

The age-related changes in the pineal gland are functional rather than organic, which makes their correction or prevention more tenable. The amelioration or inhibition of some age-related impairments of the pineal gland were observed with dietary restriction and the use of S-adenosylmethionine or MAO-A inhibitors. A threefold increase in nocturnal melatonin peaks occurs in old rhesus monkeys treated with a synthetic peptide Ala-Glu-Asp-Gly (Epithalon) designed basing on the amino acid content of a pineal peptide extract Epithalamin. Other effects of Epithalon markedly overlap with melatonin effects. Besides life extension in mice and fruit flies, Epithalon effects include the postponing vision loss in Campbell rats with hereditary pigmental dystrophy. A uniting aspect of such a range of activities might be the participation of transcription factors, since they are often highly conservative in evolution and, on the other hand, may be strictly tissue-specific. The targets of Epithalon may include transfactors that in mammals are specific for the pineal gland and retina and exhibit impaired functions in the aged pineal gland.

Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания Медлайн.Ру - N 227 от 20 октября 2008 года.
Выдано ФГУП "Информрегистр"

Свидетельство о регистрации журнала Медлайн.Ру Эл N ФС № 77-33585 от 24 сентября 2008 года

Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции