БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства»


Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Биофизика

Том: 21
Статья: « 88 »
Страницы:. 1134-1156
Опубликована в журнале: 1 ноября 2020 г.

English version

Гепатоэнцефалопатия: роль церебральных аммиак-образующих реакций

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, Пущино, Россия
Фонд исследований больничной клиники. Институт медицинских исследований INCLIVA, Валенсия, Испания
Отделение патологии, Медицинский факультет, Университет Валенсии, Валенсия, Испания


Резюме
Гепатоэнцефалопатия представляет собой нарушение функции головного мозга, возникающее у больных с прогрессирующей печеночной недостаточностью. Концептуально, главной причиной развития гепатоэнцефалопатии является накопление аммиака в мозге из-за нарушения детоксикационной функции печени, вызванной повреждением гепатоцитов, или образование портокавальных анастомозов. Однако увеличение концентрации аммиака в мозге, наблюдаемое при различных патологиях на фоне нормального его содержания в крови и при сохранении детоксикационной функции печени, свидетельствует о том, что аммиак не только транспортируется в мозг из крови, но образуется в мозге в результате активации внутриклеточных аммиак-образующих реакций. С целью выявления возможных источников аммиака в мозге в данной работе проведено сравнительное исследование состояния ферментативных систем, ответственных за поддержание гомеостаза аммиака в разных отделах мозга крысы, и влияния на них известных конвульсантов ацетата аммония и пентилентетразолия. Активность аденозиндезаминазы, AMФ-дезаминазы, глутаминсинтетазы, глутаматдегидрогеназы, глутаминазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы была изучена в различных субклеточных фракциях, выделенных из различных областей мозга крыс после развития судорог, вызванных введением обоих конвульсантов. Выяснилось, что и ацетат аммония, и пентилентетразолий способны усиливать эндогенные аммиак-образующие реакции в митохондриях и цитозоле разных отделов мозга независимо от концентрации аммиака в крови и детоксицирующей функции печени и могут вносить самостоятельный вклад в значительное его накопление в мозге и развитие энцефалопатии и судорожных симптомов.


Ключевые слова
аммиак-метаболизирующие ферменты, гипераммониемия, неокортекс, мозжечок, гиппокамп, стриатум, печень.



(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Shimizu T. et al. Erythrocyte glycolysis and its marked alterations by muscular exercise in type VII glycogenosis // Blood. 1988. Vol. 71, 4. P. 1130-1134.


2. Weiner I.D., Verlander J.W. Renal ammonia metabolism and transport // Compr Physiol. 2013. Vol. 3, 1. P. 201-220.


3. Kalmar J.R., Van Dyke T.E. Effect of bacterial products on neutrophil chemotaxis // Methods Enzymol. 1994. Vol. 236. P. 58-87.


4. Bak L.K., Schousboe A., Waagepetersen H.S. The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer // J Neurochem. 2006. Vol. 98, 3. P. 641-653.


5. Munoz S.J. Hepatic encephalopathy // Med Clin North Am. 2008. Vol. 92, 4. P. 795-812, viii.


6. Butterworth R.F. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy // Neurochem Pathol. 1987. Vol. 6, 1-2. P. 1-12.


7. Oja S.S., Saransaari P., Korpi E.R. Neurotoxicity of Ammonia // Neurochem Res. 2017. Vol. 42, 3. P. 713-720.


8. Kosenko E. et al. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+,K(+)-ATPase // J Neurochem. 1994. Vol. 63, 6. P. 2172-2178.


9. Kosenko E. et al. Alteration of mitochondrial calcium homeostasis by ammonia-induced activation of NMDA receptors in rat brain in vivo // Brain Res. 2000. Vol. 880, 1-2. P. 139-146.


10. Kosenko E. et al. Effects of acute hyperammonemia in vivo on oxidative metabolism in nonsynaptic rat brain mitochondria // Metab Brain Dis. 1997. Vol. 12, 1. P. 69-82.


11. Kosenko E. et al. Nitroarginine, an inhibitor of nitric oxide synthetase, attenuates ammonia toxicity and ammonia-induced alterations in brain metabolism // Neurochem Res. 1995. Vol. 20, 4. P. 451-456.


12. Kosenko E. et al. Superoxide production and antioxidant enzymes in ammonia intoxication in rats // Free Radic Res. 1997. Vol. 27, 6. P. 637-644.


13. Kosenko E. et al. Blocking NMDA receptors prevents the oxidative stress induced by acute ammonia intoxication // Free Radic Biol Med. 1999. Vol. 26, 11-12. P. 1369-1374.


14. Kosenko E. et al. Acute ammonia intoxication induces an NMDA receptor-mediated increase in poly(ADP-ribose) polymerase level and NAD metabolism in nuclei of rat brain cells // J Neurochem. 2004. Vol. 89, 5. P. 1101-1110.


15. Miyaji H. et al. Effects of Helicobacter pylori eradication therapy on hyperammonaemia in patients with liver cirrhosis // Gut. 1997. Vol. 40, 6. P. 726-730.


16. Cover T.L. et al. Effect of urease on HeLa cell vacuolation induced by Helicobacter pylori cytotoxin // Infect Immun. 1991. Vol. 59, 4. P. 1264-1270.


17. Mitchell R.B. et al. Syndrome of idiopathic hyperammonemia after high-dose chemotherapy: review of nine cases // Am J Med. 1988. Vol. 85, 5. P. 662-667.


18. Anwar S. et al. Symptomatic hyperammonemia after lung transplantation: lessons learnt // Hemodial Int. 2014. Vol. 18, 1. P. 185-191.


19. Lichtenstein G.R. et al. Fatal hyperammonemia after orthotopic lung transplantation // Ann Intern Med. 2000. Vol. 132, 4. P. 283-287.


20. Tse N., Cederbaum S., Glaspy J.A. Hyperammonemia following allogeneic bone marrow transplantation // Am J Hematol. 1991. Vol. 38, 2. P. 140-141.


21. Hoyer S., Nitsch R., Oesterreich K. Ammonia is endogenously generated in the brain in the presence of presumed and verified dementia of Alzheimer type // Neurosci Lett. 1990. Vol. 117, 3. P. 358-362.


22. Gupta S. et al. Inhibition of carbamyl phosphate synthetase-I and glutamine synthetase by hepatotoxic doses of acetaminophen in mice // Toxicol Appl Pharmacol. 1997. Vol. 146, 2. P. 317-327.


23. Hadchouel M., Prieur A.M., Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection // J Pediatr. 1985. Vol. 106, 4. P. 561-566.


24. Häussinger D. et al. Liver carbonic anhydrase and urea synthesis. The effect of diuretics // Biochem Pharmacol. 1986. Vol. 35, 19. P. 3317-3322.


25. Mehndiratta M.M. et al. Valproate induced non hepatic hyperammonaemic encephalopathy (VNHE)--a study from tertiary care referral university hospital, north India // J Pak Med Assoc. 2008. Vol. 58, 11. P. 627-631.


26. Yamamoto Y. et al. Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy // Epilepsia. 2013. Vol. 54, 6. P. 983-989.


27. Farooq O. et al. Non-Hyperammonemic valproate encephalopathy // Ann Neurosci. 2014. Vol. 21, 2. P. 76-79.


28. Sin O., Batterink J. Encephalopathy induced by combination therapy with valproic Acid and topiramate: challenging the utility of serum ammonia measurement // Can J Hosp Pharm. 2015. Vol. 68, 1. P. 54-56.


29. Caruana Galizia E., Isaacs J.D., Cock H.R. Non-hyperammonaemic valproate encephalopathy after 20 years of treatment // Epilepsy Behav Case Rep. 2017. Vol. 8. P. 9-11.


30. Chamuleau R.A. Animal models of hepatic encephalopathy // Semin Liver Dis. 1996. Vol. 16, 3. P. 265-270.


31. Kosenko E.A. et al. Portacaval shunting causes differential mitochondrial superoxide production in brain regions // Free Radic Biol Med. 2017. Vol. 113. P. 109-118.


32. Каминский Ю.Г., Белоушко Е.Е., Косенко Е.А. Антиокислительная Защита В Коре Мозга, Мозжечке, Гиппокампе И Стриатуме Крысы И Ее Изменения При Портокавальном Шунтировании // Нейрохимия. 2014. Vol. 31, 4.


33. Kaminsky Y., Kosenko E. Brain purine metabolism and xanthine dehydrogenase/oxidase conversion in hyperammonemia are under control of NMDA receptors and nitric oxide // Brain Res. 2009. Vol. 1294. P. 193-201.


34. Dhir A. Pentylenetetrazol (PTZ) kindling model of epilepsy // Curr Protoc Neurosci. 2012. Vol. Chapter 9. P. Unit9.37.


35. Beutler E. et al. International Committee for Standardization in Haematology: recommended methods for red-cell enzyme analysis // Br J Haematol. 1977. Vol. 35, 2. P. 331-340.


36. Kosenko E.A. et al. Encapsulation of glutamine synthetase in mouse erythrocytes: a new procedure for ammonia detoxification // Biochem Cell Biol. 2008. Vol. 86, 6. P. 469-476.


37. Graham J.M. Purification of a crude mitochondrial fraction by density-gradient centrifugation // Curr Protoc Cell Biol. 2001. Vol. Chapter 3. P. Unit 3.4.


38. Kosenko E. et al. A Look into Liver Mitochondrial Dysfunction as a Hallmark in Progression of Brain Energy Crisis and Development of Neurologic Symptoms in Hepatic Encephalopathy // J Clin Med. 2020. Vol. 9, 7.


39. Lowry O.H. et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J Biol Chem. 1951. Vol. 193, 1. P. 265-275.


40. Fisher H.F. L-Glutamate dehydrogenase from bovine liver // Methods Enzymol. 1985. Vol. 113. P. 16-27.


41. Kvamme E., Torgner I.A., Svenneby G. Glutaminase from mammalian tissues // Methods Enzymol. 1985. Vol. 113. P. 241-256.


42. Meister A. Glutamine synthetase from mammalian tissues // Methods Enzymol. 1985. Vol. 113. P. 185-199.


43. Nathans G.R., Chang D., Deuel T.F. AMP deaminase from human erythrocytes // Methods Enzymol. 1978. Vol. 51. P. 497-502.


44. Hoyer S., Oesterreich K., Wagner O. Glucose metabolism as the site of the primary abnormality in early-onset dementia of Alzheimer type? // J Neurol. 1988. Vol. 235, 3. P. 143-148.


45. Folbergrová J. et al. Influence of complete ischemia on glycolytic metabolites, citric acid cycle intermediates, and associated amino acids in the rat cerebral cortex // Brain Res. 1974. Vol. 80, 2. P. 265-279.


46. Otsuka M. et al. Lactic acidosis with hypoglycemia and hyperammonemia observed in two uremic patients during calcium hopantenate treatment // Jpn J Med. 1990. Vol. 29, 3. P. 324-328.


47. Owen O.E., Kalhan S.C., Hanson R.W. The key role of anaplerosis and cataplerosis for citric acid cycle function // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, 34. P. 30409-30412.


48. Mastorodemos V. et al. Human GLUD1 and GLUD2 glutamate dehydrogenase localize to mitochondria and endoplasmic reticulum // Biochem Cell Biol. 2009. Vol. 87, 3. P. 505-516.


49. Nicklas W.J. Amino acid metabolism in the central nervous system: role of glutamate dehydrogenase // Adv Neurol. 1984. Vol. 41. P. 245-253.


50. Cooper A.J., Plum F. Biochemistry and physiology of brain ammonia // Physiol Rev. 1987. Vol. 67, 2. P. 440-519.


51. Erecińska M., Nelson D. Activation of glutamate dehydrogenase by leucine and its nonmetabolizable analogue in rat brain synaptosomes // J Neurochem. 1990. Vol. 54, 4. P. 1335-1343.


52. Yudkoff M. et al. Tricarboxylic acid cycle in rat brain synaptosomes. Fluxes and interactions with aspartate aminotransferase and malate/aspartate shuttle // J Biol Chem. 1994. Vol. 269, 44. P. 27414-27420.


53. Косенко Е. Энергетический обмен в норме и при патологии. Роль возбуждающих нейромедиаторов : учебное пособие для студентов, обучающихся по направлению Биология. Москва: URSS, 2013. 301 с.


54. Guzmán D.C. et al. Effect of pentylenetetrazole and carbodiimide on oxidation stress markers in rat brain // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005. Vol. 96, 6. P. 512-513.


55. Pumain R. et al. Lability of GABAA receptor function in human partial epilepsy: possible relationship to hypometabolism // Epilepsia. 2008. Vol. 49 Suppl 8. P. 87-90.


56. Naseer M.I. et al. Vitamin C protects against ethanol and PTZ-induced apoptotic neurodegeneration in prenatal rat hippocampal neurons // Synapse. 2011. Vol. 65, 7. P. 562-571.


57. Romero-Gómez M. Role of phosphate-activated glutaminase in the pathogenesis of hepatic encephalopathy // Metab Brain Dis. 2005. Vol. 20, 4. P. 319-325.


58. Olde Damink S.W.M. et al. Interorgan ammonia and amino acid metabolism in metabolically stable patients with cirrhosis and a TIPSS // Hepatology. 2002. Vol. 36, 5. P. 1163-1171.


59. Bellocchio E.E. et al. The localization of the brain-specific inorganic phosphate transporter suggests a specific presynaptic role in glutamatergic transmission // J Neurosci. 1998. Vol. 18, 21. P. 8648-8659.