БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"


Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314
Клиническая медицина » Терапия • Клиническая токсикология

Том: 21
Статья: « 37 »
Страницы:. 452-473
Опубликована в журнале: 19 мая 2020 г.

English version

Перспективы применения скавенджеров в качестве средств антидотной терапии острых отравлений веществами антихолинэстеразного действия (обзор литературы)

Свентицкая А.М., Орлова А.Б., Субботина С.Н., Иванов И.М.,
Никифоров А.С., Цепкова Г.А.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны РФ
ФГБВОУВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова


Резюме
В обзоре рассмотрены подходы к профилактике и лечению отравлений веществам с анихолинестеразным действием фосфорорганической структуры (ФОС), связанные с применением биомолекул, связывающих или гидролизирующих токсикант. Охарактеризован текущий уровень разработок в области создания стехиометрических скавенджеров, из которых наиболее эффективными и изученными являются рекомбинантные формы ацетил- и бутирилхолинэстеразы (АХЭ и БуХЭ). Стехиометрические скавенджеры на основе холинестераз в опытах на животных характеризуются уровнем эффективных доз около 60 мг/кг, в которых они обеспечивают защиту от отравления ФОС в смертельных дозах. Оценены перспективы ингляционного применения БуХЭ в качестве средства профилактики ингаляционных отравлений ФОС. Представлены данные по эффективности химических скавенджеров на основе циклодекстринов и каликсаренов, которые отличаются от белковых препаратов высокой стабильностью и доступностью производства. В работе уделено большое внимание каталитическим и псевдокаталитическим скавенджерам. В качестве наиболее перспективных каталитических систем обоснованы ферменты параоксоназа-1 человека и бактериальная фосфотриэстераза. Приведены данные по эффективности этих средств на моделях отравления животных ФОС, которые указывают на то, что каталитические скавенджеры при в/в введении в диапазоне эффективных доз около 2-5 мг/кг обеспечивают защиту при смертельных отравлениях. Приведен анализ проблем, связанных с биотехнологической наработкой и медицинским применением белковых и ферментных препаратов, предполагаемых в качестве скавенджеров, а также определены направления для улучшения их медико-тактических и фармацевтических характеристик.


Ключевые слова
ФОС, стехиометрические скавенджеры, каталитические биоскавенджеры, пептиды, экспрессия, рекомбинантные ферменты, молекулярное моделирование, химические модификации.



(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. John H., van der Schans M. J., Koller M, Spruit H.E. T.,Worek F., Thiermann H., Noort D. Fatal sarin poisoning in Syria 2013: forensic verification within an international laboratory network // Forensic toxicology. 2017. Vol. 36. N1. Р. 61-71. doi: 10.1007/s11419-017-0376-7.


2. Tu A.T. Aum Shinrikyo's Chemical and Biological Weapons: More Than Sarin // Forensic. Sci. Rev. 2014. Vol. 26, N2. Р. 115-120.


3. Концептуальные подходы к развитию системы антидотного обеспечения Российской Федерации / под ред. Уйба В.В., Назарова В.Б., Гладких В.Д. М.: ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России. 2013. С. 155-156.


4. Lockridge О., Norgren R.B., Johnson R.C., Blake T.A. Naturally occurring genetic variants of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and their potential impact on the risk of toxicity from cholinesterase inhibitors // Chem. Res. Toxicol. 2016. Vol. 29, N9. Р. 1381-1392. doi: 10.1021/acs.chemrestox.6b00228.


5. Rosenberg Y.J., Saxena A., Sun W., Jiang X., Chilukuri N., Luo C., Doctor B.P., Lee K.D. Demonstration of in vivo stability and lack of immunogenicity of a polyethyleneglycolconjugated recombinant CHO-derived butyrylcholinesterase bioscavenger using a homologous macaque model // Chem. Biol. Interact. 2010. Vol. 187, N1-3. Р. 279-286. doi: 10.1016/j.cbi.2010.02.042.


6. Genovese R.F., Sun W., Johnson C.C., Ditargiani R.C., Doctor B.P., Saxena A. Safety of administration of human butyrylcholinesterase and its conjugates with soman or VX in rats // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2010. Vol. 106, N5. Р. 428-434. doi: 10.1111/j.1742-7843.2009.00508.x.


7. Maxwell D.M. Brecht K.M. Carboxylesterase: specificity and spontaneous reactivation of an endogenous scavenger for organophosphorus compounds // J. Appl. Toxicol. 2001. Vol. 21. Р. 103-107. doi: 10.1002/jat.833.


8. Tsai P.C., Bigley A., Li Y., Ghanem E., Cadieux C.L., Kasten S.A., Reeves T.E., Cerasoli D.M., Raushel F.M. Stereoselective hydrolysis of organophosphate nerve agents by the bacterial phosphotriesterase // Biochemistry. 2010. Vol. 49, N37. Р. 7978-7987. doi: 10.1021/bi101056m.


9. Ordentlich A., Barak D., Kronman C., Benschop H.P., De Jong L.P., Ariel N., Barak R., Segall Y., Velan B., Shafferman A. Exploring the active center of human acetylcholinesterase with stereomers of an organophosphorus inhibitor with two chiral centers // Biochemistry. 1999. Vol. 38, N10. Р. 3055-3066. doi.org/10.1021/bi982261f.


10. Li B., Duysen E.G., Poluektova L.Y., Murrin L.C., Lockridge O. Protection from the toxicity of diisopropylfluorophosphate by adeno-associated virus expressing acetylcholinesterase // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006. Vol 214, N2. Р. 152-165. doi: 10.1016/j.taap.2005.12.008.


11. Pang Z., Hu C.M., Fang R.H. [at al] Detoxification of Organophosphate Poisoning Using Nanoparticle Bioscavengers. // ACS Nano. 2015 Vol. 9, N6 P.6450-6458. doi: 10.1021/acsnano.5b02132.


12. Lockridge O., David E., Schopfer L.M., Masson P., Brazzolotto X., Nachon F. Purification of recombinant human butyrylcholinesterase on Hupresin? // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2018. N1102-1103. Р. 109-115. doi: 10.1016/j.jchromb.2018.10.026.


13. Masson P., Nachon F. Cholinesterase reactivators and bioscavengers for pre- and post-exposure treatments of organophosphorus poisoning // J Neurochem. 2017. Vol. 142, N2. Р. 26-40. doi: 10.1111/jnc.14026.


14. Goldenzweig A., Goldsmith M., Hill S.E., Gertman O., Laurino P., Ashani Y., Dym O., Unger T., Albeck S., Prilusky J., Lieberman R.L., Aharoni A., Silman I., Sussman J.L., Tawfik D.S., Fleishman S.J. Automated structure- and sequence-based design of proteins for high bacterial expression and stability // Mol. Cell. 2016. Vol. 63, N2. Р. 337-346. doi: 10.1016/j.molcel.2016.06.012.


15. Terekhov S.S., Smirnov I.V., Shamborant O.G., Bobik T.V., Ilyushin D.G., Murashev A.N., Dyachenko I.A., Palikov V.A., Knorre V.D., Belogurov A.A., Ponomarenko N.A., Kuzina E.S., Genkin D.D., Masson P., Gabibov A.G. Chemical polysialylation and in vivo tetramerization improve pharmacokinetic characteristics of recombinant human butyrylcholinesterase-based bioscavengers // Acta Naturae. 2015. Vol.7, N4. Р. 136-141. doi: 10.32607/20758251-2015-7-4-136-141.


16. Parikh K., Duysen E.G., Snow B., Jensen N.S., Manne V., Lockridge O., Chilukuri N. Gene-delivered butyrylcholinesterase is prophylactic against the toxicity of chemical warfare nerve agents and organophosphorus compounds // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. Vol. 337, N1. Р. 92-101. doi: 10.1124/jpet.110.175646.


17. Tretiakova A. Engineering AAV vector for the delivery of human bChE to protect against exposure to organophosphates // 20th Biennial USA Medical Defense Bioscience Review. 2016. Р. 87.


18. Rosenberg Y.J., Adams R.J., Hernandez-Abanto S., Jiang X., Sun W., Mao L., Lee K.D. Pharmacokinetics and immunogenicity of a recombinant human butyrylcholinesterase bioscavenger in macaques following intravenous and pulmonary delivery // Chem. Biol. Interact. 2015. N242. Р. 219-226. doi: 10.1016/j.cbi.2015.09.021


19. Myers T.M. Human plasma-derived butyrylcholinesterase is behaviorally safe and effective in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) challenged


20. Saxena A., Sun W., Fedorko J.M., Koplovitz I., Doctor B.P. Prophylaxis with human serum butyrylcholinesterase protects guinea pigs exposed to multiple lethal doses of soman or VX // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 81, N1. Р. 164-169. doi: 10.1016/j.bcp.2010.09.007.


21. Ashani Y., Pistinner S. Estimation of the upper limit of human butyrylcholinesterase dose required for protection against organophosphates toxicity: a mathematically based toxicokinetic model // Toxicol. Sci. 2004. Vol. 77, N2. Р. 358-367. doi: 10.1093/toxsci/kfh012.


22. Rosenberg Y.J., James B. Creation of a protective pulmonary bioshield against inhaled organophosphates using an aerosolized bioscavenger // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016. Vol. 1374, N1. Р. 151-158. doi: 10.1111/nyas.13106.


23. Rosenberg Y.J., Laube B., Mao L., Jiang X., Hernandez-Abanto S., Lee K.D., Adams R. Pulmonary delivery of an aerosolized recombinant butyrylcholinesterase pretreatment protects against aerosolized paraoxon in macaques // Chem. Biol. Interact. 2013. Vol. 203, N1. Р. 167-171. doi: 10.1016/j.cbi.2012.11.004.


24. Amitai G., Gez R., Raveh L., Bar-Ner N., Grauer E., Chapman S. Novel bifunctional hybrid small molecule scavengers for mitigating nerve agents toxicity // Chem. Biol. Interact. 2016. Vol. 259. Р. 187-204. doi: 10.1016/j.cbi.2016.04.036.


25. Ashani Y., Leader H., Aggarwal N., Silman I., Worek F., Sussman J.L., Goldsmith M. In vitro evaluation of the catalytic activity of paraoxonases and phosphotriesterases predicts the enzyme circulatory levels required for in vivo protection against organophosphate intoxications // Chem. Biol. Interact. 2016. N259. Р. 252-256. doi: 10.1016/j.cbi.2016.04.039.


26. Jacquet P., Daudé D., Bzdrenga J., Masson P., Elias M., Chabrière E. Current and emerging strategies for organophosphate decontamination: special focus on hyperstable enzymes // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2016. Vol. 23, N9. Р. 8200-8218. doi: 10.1007/s11356-016-6143-1.


27. Letort S., Balieu S., Erb W., Gouhier G., Estour F. Interactions of cyclodextrins and their derivatives with toxic organophosphorus compounds // Beilstein J. Org. Chem. 2016. N12. Р. 204-228. doi: 10.3762/bjoc.12.23.


28. Desire B., Saint-Andre S. Interaction of soman with beta-cyclodextrin // Fundam Appl Toxicol. 1986. Vol. 7, N4. P. 646-657. doi.org/10.1016/0272-0590(86)90114-4.


29. Letort S., Mathiron D, Grel T, Albaret C, Daulon S, Djedaïni-Pilard F, Gouhier G, Estour F. The first 2(IB),3(IA)-heterodifunctionalized β-cyclodextrin derivatives as artificial enzymes // Chem Commun (Camb). 2015. Vol. 51, N13. P. 2601-2604. doi: 10.1039/c4cc09189b.


30. Cabal J., Kuca K., Sevelova-Bartosova L., Dohnal V. Cyclodextrines as functional agents for decontamination of the skin contaminated by nerve agents // Acta Medica (Hradec Kralove). 2004. Vol. 47, N2. P. 115-118. doi: 10.14712/18059694.2018.75


31. Wille T., Tenberken O., Reiter G., Müller S., Le Provost R., Lafont O., Estour F., Thiermann H., Worek F. Detoxification of nerve agents by a substituted beta-cyclodextrin: application of a modified biological assay // Toxicology. 2009. Vol. 265, N3. P. 96 -100. doi: 10.1016/j.tox.2009.09.018.


32. Schneider C., Bierwisch A., Koller M., Worek F., Kubik S. Detoxification of VX and Other V-Type Nerve Agents in Water at 37 ?C and pH 7.4 by Substituted Sulfonatocalix[4]arenes // Angew Chem Int Ed Engl. 2016. Vol. 55, N 41. P. 12668-12672. doi: 10.1002/anie.201606881.


33. Maček Hrvat N., Žunec S., Taylor P., Radić Z., Kovarik Z. HI-6 assisted catalytic scavenging of VX by acetylcholinesterase choline binding site mutants // Chem. Biol. Interact. 2016. N259. Р. 148-153. doi: 10.1016/j.cbi.2016.04.023.


34. Masson P., Rochu D. Catalytic bioscavengers against toxic esters, an alternative approach for prophylaxis and treatments of poisonings // Acta Naturae. 2009. Vol. 1, N1. Р. 68-79. doi: 10.32607/20758251-2009-1-1-68-78.


35. Kovarik Z., Maček Hrvat N., Katalinić M., Sit R.K., Paradyse A., Žunec S., Musilek K., Fokin V.V., Taylor P., Radić Z. Catalytic soman scavenging by the Y337A/F338A acetylcholinesterase mutant assisted with novel site-directed aldoximes // Chem. Res. Toxicol. 2015. Vol. 28, N5. Р. 1036-1044. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5b00060.


36. Hatfield M.J., Umans R.A., Hyatt J.L., Edwards C.C., Wierdl M., Tsurkan L., Taylor M.R., Potter P.M.Carboxylesterases: general detoxifying enzymes/ / Chem. Biol. Interact. 2016. N259. Р. 327-331. doi: 10.1016/j.cbi.2016.02.011.


37. Huang Y.J., Lundy P.M., Lazaris A., Huang Y., Baldassarre H., Wang B., Turcotte C., Côté M., Bellemare A., Bilodeau A.S., Brouillard S., Touati M., Herskovits P., Bégin I., Neveu N., Brochu E., Pierson J., Hockley D.K., Cerasoli D.M., Lenz D.E., Wilgus H., Karatzas C.N., Langermann S. Substantially improved pharmacokinetics of recombinant human butyrylcholinesterase by fusion to human serum albumin // BMC Biotechnol. 2008. N8. Р. 50. doi: 10.1186/1472-6750-8-50.


38. Разгильдина Н.Д., Мирошникова В.В., Фомичев А.В., Малышева Е.В., Пантелеева А.А., Пчелина С.Н. Исследование активности параоксоназы 1 у работников предприятий, длительно контактирующих с фосфорорганическими соединениями // Экологическая генетика. 2017. Т.15, N1. С. 57-63. doi: 10.17816/ecogen15157-63.


39. Valiyaveettil M., Alamneh Y., Rezk P., Biggemann L., Perkins M.W., Sciuto A.M., Doctor B.P., Nambiar M.P. Protective efficacy of catalytic bioscavenger, paraoxonase 1 against sarin and soman exposure in guinea pigs // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 81, N6. Р. 800-809. doi: 10.1016/j.bcp.2010.12.024.


40. Worek F., Seeger T. Goldsmith M. Ashani Y., Leader H., Sussman J.S., Tawfik D., Thiermann H., Wille T. Efficacy of the rePON1 mutant IIG1 to prevent cyclosarin toxicity in vivo and to detoxify structurally different nerve agents in vitro // Arch. Toxicol. 2014. Vol. 88, N6. Р. 1257-1266. doi: 10.1007/s00204-014-1204-z.


41. Renault F., Carus T., Cléry-Barraud C., Elias M., Chabrière E., Masson P., Rochu D. Integrative analytical approach by capillary electrophoresis and kinetics under high pressure optimized for deciphering intrinsic and extrinsic cofactors that modulate activity and stability of human paraoxonase (PON1) // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2010. Vol. 878, N17-18. Р. 1346-1355. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.11.027.


42. Bajaj P., Tripathy R.K., Aggarwal G., Datusalia A.K., Sharma S.S., Pande A.H. Refolded recombinant human paraoxonase 1 variant exhibits prophylactic activity against organophosphate poisoning // Appl. Biochem. Biotechnol. 2016. Vol. 180, N1. Р. 165-176. doi: 10.1007/s12010-016-2091-y.


43. Boado R.J., Hui E.K., Lu J.Z., Pardridge W.M. CHO cell expression, long-term stability, and primate pharmacokinetics and brain uptake of an IgG-paroxonase-1 fusion protein // Biotechnol. Bioeng. 2011. Vol. 108, N1. Р. 186-196. doi: 10.1002/bit.22907.


44. Han Z.K., Liu Z.N., Yuan L., Zhang P.S., Zhao M. Preparation of paraoxonase-1 liposomes and studies on their in vivo pharmacokinetics in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014. Vol. 41, N10. Р. 825-829. doi: 10.1111/1440-1681.12275.


45. Duysen E.G., Parikh K., Aleti V., Manne V., Lockridge O., Chilukuri N. Adenovirus-mediated human paraoxonase1 gene transfer to provide protection against the toxicity of the organophosphorus pesticide toxicant diazoxon // Gene Ther. 2011. Vol. 18, N3. Р. 250-257. doi: 10.1038/gt.2010.136.


46. Kirby S.D., Norris J., Sweeney R., Bahnson B.J., Cerasoli D.M. A rationally designed mutant of plasma platelet-activating factor acetylhydrolase hydrolyzes the organophosphorus nerve agent soman // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1854, N12. Р. 1809-1815. doi: 10.1016/j.bbapap.2015.09.001.


47. Ghanem E., Raushel F.M. Detoxification of organophosphate nerve agents by bacterial phosphotriesterase // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005. N207. Р. 459-470. doi.org/10.1016/j.taap.2005.02.025.


48. Masson P. Catalytic bioscavengers: the new generation of bioscavenger-based medical countermeasure // Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents. 2015. Р. 1107-1123. doi: 10.1016/B978-0-12-800159-2.00075-0.


49. Bigley A.N., Mabanglo M.F., Harvey S.P., Raushel F.M. Variants of phosphotriesterase for the enhanced detoxification of the chemical warfare agent VR // Biochemistry. 2015. Vol. 54, N35. Р. 5502-5512. doi: 10.1021/acs.biochem.5b00629.


50. Goldsmith M., Eckstein S., Ashani Y., Greisen P.Jr., Leader H., Sussman J.L., Aggarwal N., Ovchinnikov S., Tawfik D.S., Baker D., Thiermann H., Worek F.. Catalytic efficiencies of directly evolved phosphotriesterase variants with structurally different organophosphorus compounds in vitro // Arch. Toxicol. 2016. Vol. 90, N11. Р. 2711-2724. doi: 10.1007/s00204-015-1626-2.


51. Worek F., Seeger T., Reiter G., Goldsmith M., Ashani Y., Leader H., Sussman J.L., Aggarwal N., Thiermann H., Tawfik D.S. Post-exposure treatment of VX poisoned guinea pigs with the engineered phosphotriesterase mutant C23: a proof-of-concept study // Toxicol. Lett. 2014. Vol. 231, N1. Р. 45-54. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.09.003.


52. Wille T., Neumaier K., Koller M., Ehinger C., Aggarwal N., Ashani Y., Goldsmith M., Sussman J.L., Tawfik D.S., Thiermann H., Worek F. Single treatment of VX poisoned guinea pigs with the phosphotriesterase mutant C23AL: intraosseous versus intravenous injection // Toxicol. Lett. 2016. N258. Р. 198-206. doi: 10.1016/j.toxlet.2016.07.004.


53. Del Giudice I., Coppolecchia R., Merone L., Porzio E., Carusone T.M., Mandrich L., Worek F., Manco G. An efficient thermostable organophosphate hydrolase and its application in pesticide decontamination // Biotechnol. Bioeng. 2016. Vol. 113, N4. Р. 724-734. doi: 10.1002/bit.25843.


54. Gotthard G., Hiblot J., Gonzalez D., Chabrière E., Elias M. Crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of the organophosphorus hydrolase OPHC2 from Pseudomonas pseudoalcaligenes // Acta Crystallogr. Sect. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. 2013. N69. Р. 73-76. doi: 10.1107/S174430911205049X.


55. Hiblot J., Gotthard G., Chabriere E., Elias M. Characterisation of the organophosphate hydrolase catalytic activity of SsoPox // Sci. Rep. 2012. N2. Р. 779. doi: 10.1038/srep00779.


56. Hiblot J., Bzdrenga J., Champion C., Chabriere E., Elias M. Crystal structure of VmoLac, a tentative quorum quenching lactonase from the extremophilic crenarchaeon Vulcanisaeta moutnovskia // Sci. Rep. 2015. N5. Р. 8372. doi: 10.1038/srep08372.


57. Pang Z., Hu C.M., Fang R.H., Luk B.T., Gao W., Wang F., Chuluun E., Angsantikul P., Thamphiwatana S., Lu W., Jiang X., Zhang L. Detoxification of organophosphate poisoning using nanoparticle bioscavengers // ACS Nano. 2015. Vol. 9, N6. Р. 6450-6458. doi: 10.1021/acsnano.5b02132.


58. Szilasi M1, Budai M, Budai L, Petrikovics I. Nanoencapsulated and microencapsulated enzymes in drug antidotal therapy // Toxicol. Ind. Health. 2012. Vol. 28, N6. Р. 522-531. doi: 10.1177/0748233711416946.


59. Trovaslet-Leroy M., Musilova L., Renault F., Brazzolotto X., Misik J., Novotny L., Froment M.T., Gillon E., Loiodice M., Verdier L., Masson P., Rochu D., Jun D., Nachon F. Organophosphate hydrolases as catalytic bioscavengers of organophosphorus nerve agents // Toxicol. Lett. 2011. Vol. 206, N1. Р. 14-23. doi: 10.1016/j.toxlet.2011.05.1041.


60. Smirnov I., Belogurov A.Jr., Friboulet A., Masson P., Gabibov A., Renard P.Y. Strategies for the selection of catalytic antibodies against organophosphorus nerve agents // Chem. Biol. Interact. 2013. Vol. 203, N1. Р. 196-201. doi: 10.1016/j.cbi.2012.10.011.


61. Braid L.R., Wood C.A., Ford B.N. Human umbilical cord perivascular cells: A novel source of the organophosphate antidote butyrylcholinesterase. // Chem Biol Interact. 2019 May 25;305:66-78. doi: 10.1016/j.cbi.2019.03.022.


62. Филатов Б.Н. Медико-санитарные проблемы уничтожения химического оружия // Токсикологический вестник. 2007. N3. С. 2 - 6.