Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 2, СТ. 40 (стр. 207-208 ) // Сентябрь, 2001 г.

ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛОКСАТИНА (ОКСАЛИПЛАТИНА) В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

М.Е.Лившиц, С.Я.Максимов, А.Г.Косников
НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова
Санкт-Петербург



Сегодня много говорится о неудовлетворительных результатах лечения рака яичников, причем даже наиболее эффективная комбинация таксола с цисплатином, несмотря на значительную частоту ремиссий обусловила при III стадии лишь 27% 5-летней выживаемости. Основная причина неудач кроется в первичной и вторичной резистентности к химиотерапевтическим агентам, в частности, к цисплатину.
Среди различных путей решения проблемы резистентности видное место занимает поиск препаратов платины, не обладающих перекрестной с цисплатином резистентностью. Из изученных в этом отношении цисплатина, карбоплатина, ироплатина, зениплатина, лобоплатина ни один не оправдал возложенных на них надежд. Известное исключение составил синтезированный Kidani et al. в 1976 г. препарат оксалиплатин (транс-I-диаминоциклогексан платины, водный дериват 1,2 диаминоциклогексана платины), наиболее известный как элоксатин, выпускаемый в настоящее время фирмой Sanofi SA.
Исследование оксалиплатина показало, что препарат обладает равной или большей по сравнению с цисплатином противоопухолевой активностью в отношении опухолей яичников, кишки, молочной железы, лейкемии и некоторых других.
Исследование платиновых производных диаминоциклогексана в Национальном раковом институте США показало, что они представляют собой отдельную оригинальную группу противоопухолевых препаратов, отличающуюся от цис- и карбоплатины по клеточным мишеням, механизмам действия, механизмам резистентности и, таким образом, могут быть потенциально эффективны при резистентности к цис- и карбоплатине. Действительно, по данным Rixe et al. (1996) оксалиплатин показал полное отсутствие перекрестной резистентности с цисплатином или небольшую ее степень при раке яичников, кишки и ряде других опухолей.
Клинические исследования у больных распространенным раком яичников, резистентным к цисплатину, подтвердили эффективность оксалиплатина. В одном из первых сообщений Misset et al. (1991) констатировали эффект у 28% резистентных к цисплатину больных.
В более представительном сообщении Chollet et al. (1996) анализированы результаты лечения 35 подобных больных. Оксалиплатин в дозе 100-130 мг/м2 применяли в виде 2-часовой инфузии каждые 3 недели. Частичный эффект достигнут у 29% больных, в том числе у 46% относительно чувствительных к цисплатину. Средняя выживаемость составила 12 мес.

Рис.1. Монохимиотерапия оксалиплатином при распространеном раке яичников.
(130 мг/м2 через 3 нед.)

Онкология

Частота ремиссий (%). Средняя выживаемость 12 мес.
Chollet et. al, 1996.

Близкий к этому результат у больных распространенным раком яичников, подвергшихся предварительно нескольким линиям платиновой терапии, а часть из них и лечению таксолом, отмечен Dieras et. Al. (1998). Частота ремиссий по данным этих авторов составила 30%.

Табл.1. Монохимиотерапия оксалиплатином при распространеном раке яичников.
(Dieras et. al, 1998)


  Число больных CR PR MR SD PD
Чувствительные к цисплатине 17 1 7 4 4 1
Резистентные к цисплатине 13 - 1 - 4 8
Всего 30 1 8 4 8 9

Общий эффект 9/30=30%

Токсичность оксалиплатина была тщательно изучена и представляет особый интерес благодаря ряду особенностей. Это хорошо видно на примере данных Chollet.

Табл.2. Токсичность оксалиплатина при лечении распространенного рака яичников (% больных).
(Chollet et. al, 1996)


  Степень токсичности (WHO)
0 1 2 3 4
Лейкопения 53 29 17 0 0
Нейтропения 50 35 15 0 0
Анемия 21 50 17 6 6
Тромбоцитопения 76 6 9 9 0
Тошнота, рвота 35 17 35 13 0
Диарея 79 9 3 9 0
Нейротоксичность 21 61 15 3 0

Страница 207вверх (Онкология)

35 больных распространенным раком яичников, предварительно леченных препаратами платины, получили в среднем по 5 циклов в дозе 100-130 мг/м2; как следует из приведенных данных, лейкопения была не более 2 степени, несмотря на то, что 17% больных предварительно подверглись высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга. Анемия и тромбоцитопения встретились у незначительного числа больных, так же, как и диарея, рвота и тошнота. Нефротоксичности не отмечалось. В то же время у большинства больных наблюдалась нейротоксичность1-2 степени, а у одной пациентки - 3-й степени. Как отмечено большинством авторов, нейротоксичность после оксалиплатина носит особый характер, проявляясь только в виде сенсорной нейропатии-парестезии, чувства онемения, нарушения проприцетивной чувствительности, поражая, как правило, конечности и периоральную область.
Явления эти начинаются вскоре после введения оксалиплатина и длятся несколько минут, однако могут возобновиться на следующий день или неделю, усиливаясь на холоде. Нейросимптоматика может кумулировать от цикла к циклу, однако у 82% больных она в течение нескольких месяцев полностью исчезает и, таким образом, носит преходящий характер с благоприятным исходом. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, имевших проявления нейротоксичности после цисплатины, введение оксалиплатина не приводит к ее усилению. Свойственные же цисплатине токсические проявления в виде миелотоксичности, нефро- и ототоксичности, выраженной тошноты и рвоты при введении оксалиплатина мало выражены, делая профиль токсичности оксалиплатина весьма благоприятным для различных комбинаций химиотерапевтических препаратов.
После подтверждения эффективности оксалиплатина у больных распространенным раком яичников, резистентным к цисплатину, естественным было сопоставление его противоопухолевой активности с общепринятым у больных подобного рода паклитакселом. Это было осуществлено ЕОРТС в рандомизированном исследовании II фазы. Оксалиплатин и паклитаксел были применены в общепринятых режимах. Около 70% больных каждой группы были резистентны к цисплатину. Результаты лечения в обеих группах оказались равными в отношении частоты ремиссии, средней ее продолжительности и средней выживаемости больных.

Табл.3. Сопоставление эффективности оксалиплатина и паклитаксела. Рандомизированное исследование II фазы EORTC, 1998г.

Режим химиотерапии Число боль-
-ных
Эффект Общий ответ (%) Ср. продолжи тельность ремиссии, нед. Ср. выжива емость, нед.
Чувствитель-
-ные к цисплатину
Резистентные к цисплатину
L-OHP 130 мг/м2 - 2 часа через 3 нед. 45 5/13 2/32 16 12 41
Paclitaxel 175 мг/м2 - 3 часа через 3 нед. 41 2/10 5/31 17 14 35


В токсических проявлениях паклитаксела, как и следовало ожидать, преобладали нейтропения, алопеция, в меньшей мере моторная и сенсорная нейротоксичность; тогда как для оксалиплатина была характерна сенсорная нейропатия (9% - 3-4 степени), а нейтропении и аллопеции не наблюдалось. Таким образом, эффективность оксалиплатина у рефрактерных к цисплатине больных приближается к эффективности паклитаксела при более благоприятном профиле токсичности.
Успешное применение оксалиплатина в режимах химиотерапии II линии позволило использовать его и при химиотерапии I линии. В многоцентровом исследовании были сопоставлены оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 и цисплатин в дозе 100 мг/м2, оба препарата сочетались с циклофосфаном в дозе 1000 мг/м2 .

Табл.4. Сопоставление эффективности оксалиплатина и цисплатина в комбинации с циклофосфаном у первичных больных распространенным раком яичников.
Многоцентровое исследование II-III фазы. Misset et al., 1997


Режим химиотерапии Число больных Общий ответ (%) Ср. продолжительность ремиссии, мес. Ср. выживаемость, мес.
L-OHP 130 мг/м2 + Ctx 1 г/м2 iv 85 51 (CR 34%) 11,9 20,9
DDP 100 мг/м2 + Ctx 1 г/м2 iv 92 65 (CR 40%) 13,2 26,2


Общий ответ составил, соответственно, 51% и 65%, в том числе полных ремиссий 34% и 40%; длительность ремиссий и выживаемость были одинаковыми. Преобладающая токсичность в группе больных, леченных оксалиплатином, была представлена сенсорной нейропатией, а цисплатином - нейтропенией. Таким образом и у первичных больных распространенным раком яичников оксалиплатин в качестве компонента полихимиотерапии I линии оказался сопоставимым по эффекту с достаточно высокой дозой цисплатины при лучшей переносимости.
Интерес представляет также применение комбинации оксалиплатина с паклитакселом у больных распространенным раком яичников после 2-3 линий платиновой терапии (Favre et al? 1999). Комбинация обусловила общий ответ 50%, в том числе 17% полных клинических ремиссий. Токсичность была вполне приемлемой: нейтропения 3-4 степени наблюдалась у 11%, нейротоксичность - у 24% больных.

Табл.5. Эффективность оксалиплатина в комбинации с паклитакселом у больных рефрактерным к цисплатину распространенным раком яичников.
Falvre S. et al., 1998


Режим химиотерапии Число больных CR PR Общий ответ
L-OHP 130 мг/м2
Paclitaxel 175 мг/м2 через 3 нед.
18 3
(17%)
6
(33%)
9
(50%)

Нейротоксичность 3 - 4 ст. - 11%
Нейтропения 3 - 4 ст.- 24%

С учетом различия профиля токсичности была предпринята попытка интенсифицировать платиновую терапию с помощью комбинации оксалиплатина и цисплатина у больных раком яичников в качестве 2-3 линии химиотерапии после лечения препаратами платины, а у части больных и таксолом (Soulie et al.). Оксалиплатин применяли в дозе 130 мг/м2 , цисплатин вводили в тот же день в дозн 100 мг/м2 . Общий ответ составил 40%, у больных со вторичной резистентностью к цисплатине - 27%.Дозолимитирующей токсичностью была кумулирующая сенсорная нейропатия; у больных, получивших 5 и более циклов она развилась в 87% наблюдений, однако явления эти полностью проходили. Миелосупрессия была выраженной у трети больных, значительной нефро- и гастроинтестинальной токсичности не было.

Табл.6. Эффективность комбинации оксалиплатина и цисплатина у больных распространенным раком яичников после 2-3 линий химиотерапии.

Чувствительность к цисплатину Число больных CR PR Общий ответ
Чувствительные 12 2 5 7
Первично-рефрактерные 2 0 0 0
Вторично-рефрактерные 11 0 3 3
Всего 25 2 (8%) 8 (32%) 10 (40%)


Несмотря на большую частоту сенсорной нейропатии 3-4 степени, благоприятный ее исход позволяет считать токсичность приемлемой, а противоопухолевый эффект с учетом предшествующих безуспешных режимов платиновой химиотерапии, удовлетворительным.
В настоящее время на подходе результаты других комбинаций оксалиплатина например, с карбоплатиной, с цисплатином и паклитакселом, однако опубликованные уже данные убедительно свидетельствуют о том, что оксалиплатин - препарат платины с противоопухолевой активностью, сопоставимой с эффективностью цисплатина и приближающийся к активности таксола, при благоприятном профиле токсичности, позволяющем применять его в широком диапазоне комбинаций химиотерапевтических препаратов, в том числе и у резистентных к цисплатину больных.

Литература:

1. Kidani Y., Inagaki K., Tsugagoshi S. Examination of antitumoral activities of platinum complexes of 1,2-diaminocyclohexane - diamine isomers and their related complexes. // Gann., 67: 921-2, 1976.
2. Rixe O., Ortuzar W., Alvarez M. et al. Oxalipatin, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spetrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the National Cancer Institute's Anticancer Drug Screen Panel. // Biochem. Pharmacol, 52: 1855-65, 1996.
3. Misset J.L., Kidani Y. et al. Oxaliplatinum (l-OHP): experimental and clinical studies. // In Howell S.B., ed.: Platinum and other metal coordination compounds in cancer chemotherapy. NY, Pienum Press, 1991.
4. Misset J.L., Chollet P. et al. Multicentric phase II-III trial of oxaliplatin (LOHP) versus cisplatin (P) both in association with cyclophosphamide (C) in the treatment of advanced ovarian cancer (AOC): toxicity efficacy results. // Proc. ASCO, 16 (33 Meet): 354a, 1997.
5. Chollet P., Bensmaine M.A., Brienza S. et al. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. // Ann. Oncol, 7: 1065-1070, 1996.
6. Dieras V., Bougnoux P., Petit T. et al. Oxaliplatin (L-OHP) phase II study in platinum pretreated advanced ovarian cancer (AOC): preliminary results.// XXXIV annual meeting of ASCO, LA, 1998.
7. Favre S., Kalla S. et al. Oxaliplatin and paclitaxel combination in patients with platinum-pretreated ovarian carcinoma: an investigator-originated compassionate-used experience. // Ann. Oncol., 10(9): 1125-8, 1999.
8. Soulie P., Bensmaine A., Garrino C. et al. Oxaliplatin/cisplatin (L-OHP/CDDP) combination in heavily pretreated ovarian cancer. // Eur. J. Cancer, v. 33, N9, pp. 1400-1406, 1997.

Страница 208вверх (Онкология)
Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100