Инфекции - одна из основных причин смерти онкологических больных, особенно во время проведения интенсивной химиотерапии. Течение инфекций у больных в состоянии цитопении отличается от классической картины в силу ряда причин.
Нарушения защитных барьеров организма
Защита от инфекции в организме нормально функционирует при соблюдении ряда условий, главное из которых наличие барьеров для инфекций:
1. Целостность эпителиальных барьеров - кожи и слизистых оболочек, особенно полости рта и желудочно-кишечного тракта.
2. Функционально активные лейкоциты и моноциты с интактной иммунной системой, способной быстро увеличивать число этих клеток для ответа на инфекцию.
3. Функционирующий клеточный иммунитет, способный продуцировать лимфоциты для борьбы с не бактериальными инфекциями, г.о. вирусными.
4. Нормально функционирующая селезенка, обеспечивающая защиту от ряда специфичных микроорганизмов типа пневмококков.
Нормальное функционирование иммунной системы может осуществляться только в условиях белково-энергетической достаточности (для быстрого увеличения числа иммунокомпетентных клеток и антител необходимо адекватное количество строительного материала и адекватное энергетическое обеспечение процесса пролиферации). В обычных условиях это обеспечивается нормальным питанием.
В организме онкологического больного, особенно в состоянии нейтропении, нарушены все перечисленные барьеры. Мукозит - одно из основных осложнений полихимиотерапии, включающей высокие дозы препаратов, антрациклины, дактиномицин и метотрексат. Лучевая терапия часто является причиной локальных дерматитов и мукозитов. Нейтропения сама по себе является причиной стоматитов, часто некротических. Все больные, получающие интенсивную химиотерапию, имеют центральные венозные катетеры, наличие которых образует дополнительные входные ворота инфекции, особенно туннельной.
Дебют онкологического заболевания, особенно всех видов лейкемий и лимфом, развивается на фоне дефекта иммунитета, вследствие угнетения нормального кроветворения опухолевым процессом. Специфическое лечение усугубляет этот дефицит. Миелосупрессия, следствием которой является периферическая панцитопения, - главное осложнение полихимиотерапии. Практически все цитостатики являются в той или иной степени миелотоксичными, за исключением винкристина и аспарагиназы. Кроме количественных нарушений, у больных гемобластозами имеются нарушения функции нейтрофилов: миграции, хемотаксиса, фагоцитоза. Кортикостероиды, особенно в сочетании с Винкристином, Аспарагиназой, или 6-МП резко снижают миграцию и фагоцитоз нейтрофилов, что тоже отрицательно сказывается на иммунитете больного. Т.о. сочетание нейтропении, лимфопении и моноцитопении является фоном, предрасполагающим к инфекции.
Нарушение питания - серьезная проблема в детской онкологической клинике. Ребенок - растущий организм, для обеспечения нормальных анаболических процессов ему необходимо достаточное количество белков, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов. Нормальное сбалансированное питание обычно обеспечивает достаточное их количество. Во время заболевания и лечения онкологического процесса часто нарушается нормальное обеспечение необходимыми ингредиентами при увеличении их расхода. В дебюте ряда заболеваний происходит потеря веса (болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, нейробластомы) и интоксикация, сопровождающая ряд опухолевых заболеваний и которая часто является причиной анорексии, делают процессы катаболизма превалирующими над процессами анаболизма.
Тошнота и рвота в процессе ХТ и стоматит, препятствующий нормальному питанию, снижают количество поступления необходимых питательных веществ извне. Таким образом, у больного ребенка при значительном дефиците поступления преобладает процесс чрезмерного расхода необходимых для нормального функционирования организма веществ, особенно энергии. Для пополнения абсолютно необходимых для поддержания витальных функций запасов энергии в организме неотвратимо включается механизм глюконеогенеза (образование глюкозы из белков и жиров), что усугубляет процессы катаболизма, результаты чего могут быть фатальными. Поэтому чрезвычайно важной является проблема адекватного питания онкологического больного, как энтерального, так и парентерального.
Нарушение целостности естественных барьеров (кожа, слизистые), дефекты в фагоцитарной защите приводят в начале к колонизации микроорганизмов, а в дальнейшем к инфекции. Колонизации также способствует подавление большинством антибиотиков анаэробной флоры, которая в обычных условиях препятствует распространению многих аэробов.
Глубина и длительность нейтропении всегда коррелирует с тяжестью инфекции. Период полужизни циркулирующих гранулоцитов составляет 6-7 часов, они очень чувствительны к циторедуктивной терапии. Во время индукционного курса нейтропения при ОМЛ может длиться более месяца, при этом всегда есть вероятность септических осложнений. При нейтропении любой этиологии, продолжающейся более 3 недель велик риск возникновения аспергиллеза. Частота инвазивных микозов резко возрастает при уровне циркулирующих гранулоцитов менее 100 клеток в 1 мкл.
Зрелые макрофаги более устойчивы к цитотоксическому действию химиопрепаратов, чем гранулоциты и сохраняют фагоцитарную активность во время нейтропении.
Опасность возникновения септицемии, вызванной капсулированными бактериями (особенно группами Pneumococcus, Neisseria men., Нemophilus influenza) возрастает после удаления селезенки, когда снижаются уровни IgM и пропердина.
Клеточный иммунитет, включающий Т-хелперы, Т-цитотоксические клетки, клетки-эффекторы и вырабатываемые ими лимфокины, отвечает за защиту против протозойных инфекций, грибов и определенных облигатных внутриклеточных организмов.
У больных с лейкозами и лимфомами всегда есть определенный риск заболевания протозойными инфекциями, криптококкозом и гистоплазмозом, особенно при применении кортикостероидов. Пневмоцистная пневмония (возбудитель - Pneumocystis carini) это довольно частая инфекция у больных с нарушением Т-лимфоцитарного звена и, к сожалению, часто фатальная. Постоянное профилактическое применение триметоприма/ сульфаметоксазола практически сводит к нулю риск возникновения этой тяжелой протозойной инфекции. Вирусы являются сильными иммуносупрессорами, вызывают срыв макрофагальной и лимфоцитарной защиты.
Колонизация и внутрибольничные инфекции
Эндогенная флора - это тщательно сбалансированный симбиоз для каждого индивидуума и тем не менее, 80% инфекций у онкологических больных вызваны именно эндогенной флорой, половина из которой получена во время госпитализации.
Наиболее частыми внутрибольничными штаммами являются:
E.coli, Klebsiella pneumonia, Рseudomonas, Staphylococcus еpidermidis, Enterococcus, Candida albicans, Aspergillus species.
У больных смена нормальной аэробной флоры и колонизация носоглотки и ЖКТ Грам(-) аэробами наблюдается вскоре после госпитализации ещё до назначения антибиотиков. Назначение антибиотиков усиливают колонизацию. Но только часть микроорганизмов являются патогенными, способными вызвать инфекционный процесс.
Наиболее патогенными считаются различные штаммы
Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacteriacae, Proteus. Менее патогенны
E.coli, несмотря на более частую выявляемость.
Staphylococcus epidermidis (коагулазо-негативный стафилококк) - сапрофит здорового организма, но у иммунокомпромиссных больных он вызывает пневмонии, эндокардит, бактериемию. Риск септицемии, вызванной внутрибольничными штаммами
Staphylococcus epidermidis, возрастает при продленной интубации, при использовании интравазальных и внутриполостных катетеров и зондов. Коагулазо-негативный стафилококк стал практически резистентным ко всем b-лактазным антибиотикам. Ванкомицин в этих случаях является антибиотиком выбора, но существуют штаммы, резистентные и к ванкомицину. Бактериемии, вызванные коагулазо-негативным стафилококком, имеют относительно хороший прогноз при использовании современных антибиотиков. Выживаемость составляет примерно 90%.
Особенно опасны внутрибольничные штаммы
Streptococcus haemolyticus и Enterococci. Стрептококки в большом проценте мультирезистентны к антибактериальной терапии, особенно при применении хинолонов и котримоксазола для деконтаминации. Ванкомицин-устойчивые внутрибольничные штаммы Enterococci способны передавать ген резистентности к ванкомицину другим Грам(+) коккам:
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus haemolyticus. Предрасполагающими факторами для развития стрептококковых инфекций являются: поражение слизистых полости рта и ЖКТ, нераспознанные вирусные инфекции верхних дыхательных путей с нарушением целостности дыхательного эпителия, подавление Грам(-) флоры. Бактериемии, вызванные стрептококками, имеют довольно плохой прогноз, летальность составляет примерно 18%.
Candida albicans и Candida tropicalis могут длительно колонизировать кожу, ротоглотку, мочеполовую систему, ЖКТ без последствий. К инвазивному кандидозу предрасполагает назначение химиотерапии, приводящее к нарушению целостности слизистых, являющихся в данном случае входными воротами, и гранулоцитопения.
Candida albicans встречается у 80% больных, получающих антибактериальную терапию, но более патогенна
Candida tropicans, которая встречается значительно реже.
Aspergillus species чаще всего находятся в земле и пыли. В стационарах конидии
Aspergillus могут колонизировать воздух, систему вентиляции. Ингаляция конидий в параназальные синусы и легкие является основными входными воротами для инфекции. Патологические состояния, вызванные этим возбудителем, могут варьировать от бессимптомной колонизации до образования легочной аспергиллемы и инвазивных аспергиллезов.
Лихорадка неясного генеза и эмперическая антибактериальная терапия
Повышение температуры - самый частый симптом у онкологических больных, причиной котороai может быть опухолевый распад, инфузия цитостатиков и антибиотиков, трансфузии гемокомпонентов. Не менее чем у 70% больных лихорадка связана с инфекцией, особенно при агранулоцитозе менее 500 клеток в 1мкл. Медиатором температурной реакции является IL-2 - медиатор фазы острой воспалительной реакции, который вырабатывается моноцитами-макрофагами и всеми фагоцитирующими клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Для выявления причины повышения температуры у больного с нейтропенией необходимо проведение следующих мероприятий:
1. Желательно иметь 2 культуры крови до начала антибактериальной терапии;
2. При наличии центрального венозного катетера необходимо дополнительно взять посев крови из периферической вены;
3. Культуры флоры со слизистых носа, зева, анальной области, аспирационного и биопсийного материала, стула и мочи. Даже незначительные воспалительные изменения (гиперемия кожи, болезненность) в перианальной области должны быть расценены как проявление инфекции этой области (Pseudomonas aeruginosa, анаэробы);
4. Клинический анализ мочи. Бактериурия и лейкоцитурия в сочетании с нейтропенией должны быть расценены как мочевая инфекция;
5. Рентгенография грудной клетки, хотя более информативной будет КТ, особенно при подозрении на грибковую инфекцию;
6. УЗИ брюшной полости (выявление абсцессов печени, селезенки, почек);
7. При подозрении на грибковую инфекцию дополнительным методом исследования является определение антител, антигенов групп Candida и Aspergillus;
8. Дополнительными исследованиями являются: вирусологическая диагностика -ПЦР на определение вирусов Herpes, CMV, Parvo-vv.; иммунологическое исследование - выявление антител к микоплазме, токсоплазме, хламидиям, вирусам.
Многочисленными исследованиями доказано, что у больных с нейтропенией и фебрилитетом примерно 60% выявленных микроорганизмов со слизистых носа и зева, а также из мочи и стула являются истинными возбудителями инфекции.
Нейтропения изменяет нормальный воспалительный ответ, очаг инфекции выявить очень трудно. Например, пиурия отмечается только у 11% больных с мочевой инфекцией, гной в мокроте - только у 8% больных пневмонией. Не выявленный и не леченый очаг инфекции может стать причиной молниеносного сепсиса и летального исхода. Риск бактериемии особенно возрастает при количестве лейкоцитов менее 100 клеток в 1мкл.. При невозможности выявить очаг инфекции и отрицательных данных микробиологических исследований говорят о наличии лихорадки неясного генеза (ЛНГ).
Все лихорадящие больные с числом нейтрофилов менее 1000 клеток требуют эмпирического назначения антибиотиков до получения результатов микробиологических исследований не позже, чем через 2 часа от первого эпизода лихорадки. Крайне желательно исключить другие причины температурной реакции.
В выборе эмпирической антибактериальной терапии большое значение имеет прогнозирование длительности агранулоцитоза, его глубина, характер основного заболевания (ОМЛ, МДС) и предположительный очаг инфекции. Эмпирически назначаемое сочетание антибиотиков должно учитывать внутригоспитальную флору данного учереждения. Наиболее оправданным следует считать комбинацию антибиотиков широкого спектра действия с прогнозируемыми модификациями через 24-48 часов от начала антибактериальной терапии.
Все рекомендации для эмпирической антибактериальной терапии всегда включают антибиотики, активные в отношении Грам(-) флоры. Несмотря на то, что в количественном отношении инфекции, вызванные Грам(-) микроорганизмами встречаются реже, летальность у больных с агранулоцитозом и Грам(-) сепсисом составляет 20-30%. Смерть у этой категории больных может наступить через несколько часов после начала бактериемии.
Страница 176
Эмпирические режимы антибактериальной терапии:
1 - комбинация b-лактамного антибиотика и аминогликозида;
2 - комбинация двух b-лактамных антибиотиков;
3 - b-лактамная моно терапия (3 поколение цефалоспоринов, карбопенемы).
Преимущества сочетанной антибактериальной терапии:
-широкий спектр подавляемой флоры;
-высокая бактерицидная активность;
-более быстрый бактерицидный эффект;
-синергизм;
-оптимальная терапия для Pseudomonas aeruginosa;
-более ограниченные возможности развития резистентности к антибиотикам;
-снижение частоты суперинфекций.
В настоящее время наиболее частой причиной инфекционной лихорадки при агранулоцитозе в большинстве центров являются Грам (+) микроорганизмы (стафилококки и стрептококки). Эта флора часто устойчива к цефалоспоринам. Оксациллин и Флуклоксациллин проявляют неплохую активность против некоторых штаммов стафилококков и стрептококков. При неглубокой нейтропении и отсутствии сепсиса они всегда эффективны, поэтому оправдано их применение при ЛНГ. Энтерококки чувствительны к Ампициллину и всем ациламинопенициллинам. Назначение Ванкомицина в эмпирическом режиме антибактериальной терапии должно быть ограничено только наличием глубокой нейтропении (<100 клеток) в сочетании с сепсисом, пневмонией, либо тяжелым мукозитом на момент первого фебрильного эпизода.
Ампициллин в комбинированной антибактериальной терапии применяется при отсутствии бактериемии и сепсиса и при неглубокой нейтропении (>500 клеток) при угрозе инфекций, вызываемых Е.coli, Enterococcus. Активные антисинегнойные антибиотики (Цефтазидим, аминогликозиды, ациламинопенициллины) обязательно назначаются:
-если есть подозрение на Pseudomonas aeruginosa;
-либо существует опасность развития внутрибольничного инфицирования штаммами Pseudomonas;
-при глубокой нейтропении (500 клеток).
При миелоидных формах лейкозов антибактериальная терапии должна быть с самого начала усиленной, ожидаемая нейтропения может длиться до 6 недель, поэтому лучше начинать с сочетания цефалоспоринов 2 - 3 поколения с аминогликозидами, либо ациламинопенициллинами.
Цефтазидим и карбопенемы могут применяться как монотерапия, но в большинстве случаев, они являются антибиотиками резерва, также как Ванкомицин, Клиндамицин, монобактамы, Рифампицин, последние поколения аминогликозидов, флухинолоны и нитрофураны. Цефалоспорины первого поколения не устойчивы к действию b-лактамаз, поэтому они применяются редко.
В настоящее время наиболее частой причиной инфекционной лихорадки при агранулоцитозе в большинстве центров являются Грам (+) микроорганизмы (стафилококки и стрептококки). Эта флора часто устойчива к цефалоспоринам. Оксациллин и Флуклоксациллин проявляют неплохую активность против некоторых штаммов стафилококков и стрептококков. При неглубокой нейтропении и отсутствии сепсиса они всегда эффективны, поэтому оправдано их применение при ЛНГ. Энтерококки чувствительны к Ампициллину и всем ациламинопенициллинам. Назначение Ванкомицина в эмпирическом режиме антибактериальной терапии должно быть ограничено только наличием глубокой нейтропении (<100 клеток) в сочетании с сепсисом, пневмонией, либо тяжелым мукозитом на момент первого фебрильного эпизода.
Инфекции, требующие модификации антибактериальной терапии у больных с нейтропенией.
У лихорадящих больных с нейтропенией при более узком спектре эмпирически назначаемой антибактериальной терапии требуется проводить несколько модификаций через 48 - 72 часа.
Об эффективности антибактериальной терапии можно судить по исчезновению фебрилитета через 24 - 48 часов, отсутствию новых очагов инфекции, уменьшению, либо исчезновению старых. Косвенным признаком служит снижение СРБ, СОЭ, отрицательные данные микробиологии. Длительность антибактериальной терапии: 3 дня после прекращения фебрилитета у больных с нормальными показателями гранулоцитов, и до восстановления гранулоцитов у больных с нейтропенией.
При катетер-ассоциированной бактериемии (в 80% - это коагулазо-негативный стафилококк) в терапию добавляется Ванкомицин. Если через 48 часов после начала антибактериальной терапии в крови продолжает высеваться стафилококк, катетер удаляется. Больные должны получать антибактериальную терапию от 10 до 14 дней, пока остается риск интраваскулярной инфекции. Редко встречающийся микроорганизм - Leuconostoc - грам (+) кокк, имеющий высокую резистентность к Ванкомицину, котрый может вызывать бактериемии у больных с лейкозами, чувствителен к Ампициллину.
В последние годы возбудителями тяжелых инфекций чаще стали являться Грам(-) микроорганизмы: E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas аeruginosa. Выросла частота инфекций, вызванных псевдомонадами других групп: Xanthomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia, P. stutzeri. Pseudomonas putrefaciens (Аlteromonas putrefaciens) - это Грам(-) не продуцирующая глюкозу палочка, которая вызывает средний отит и некротически-язвенный процесс на нижних конечностях, может вызывать тяжелые септицемии. Xanthomonas maltophilia практически резистентна ко всем антибиотикам, в литературе описаны положительные клинические эффекты от применения Триметоприм-сульфаметоксазола и некоторых флухинолонов.
Выросла частота тяжелых септических инфекций, вызываемых Enterobacter spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Serratia marcescens. Только некоторые штаммы этих бактерий чувствительны к ациламинопенициллинам, новым аминогликозидам, из цефалоспоринов умеренная активность отмечается у Цефтазидима, в отдельных случаях эффективны сочетания флухинолонов с аминогликозидами, либо Цефтазидимом. Карбопенемы (Меронем) являются антибиотиками выбора.
5% всех бактериемий вызваны анаэробами. Как правило, они вызывают смешанные инфекции, наиболее частыми входными воротами являются полость рта и перианальная область. Тяжелые энтероколиты, в том числе и псевдомембранозный энтероколит вызваны анаэробной флорой. Clostridium perfringens, Clostridium septicum, особенно Clostridium tertium и Clostridium difficale - очень патогенны, причем только половина штаммов чувствительны к стандартным антианаэробным антибиотикам (Клиндамицину и Метронидазолу), но большинство штаммов чувствительны к Ванкомицину (орально при энтероколитах) и карбопенемам. Leptotrichia buccalis может быть причиной бактериемии при поражении слизистой ротовой полости.
Параллельно с достижениями в противоопухолевой и антибактериальной терапии выросла частота оппортунистических грибковых инфекций. Наиболее частые патогены - это Candida и Aspergillus species, Сryptococcus neoformans. Реже встречаются Trichosporon beigelii, Fusarium species, Zigomycetes и другие. В последние годы появились инфекции, вызванные необычными для иммунокомпромиссных больных возбудителями: Torulopsis pintolepsii, Saccaromyces cerevisiae, Pseudaallerescheria boydii, Mallassezia furfur и другими. Эти организмы поражают несколько органов, вызывают грибковый сепсис. Инфекции, вызванные ими, имеют очень плохой прогноз при нейтропении.
Существует много патогенных штаммов Aspergillus, но наиболее клинически значимые - это A.fumigatus и A.flavus. При глубоком агранулоцитозе инвазивные и диссеминированные формы аспергиллеза практически не чувствительны к терапии (Амфотерицин + Итраконазол).
Candida species включают: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. lusitania и, связанная с ними, Torulopsis glabata. Группа Mucorales (Zigomycetes) включает Rhisopus, Rhisomucor, Absidia, Cunninghamella и Mucor. Лечение -см.главу Грибковые инфекции и их лечение.
Токсоплазмоз.
Манифестация может быть в виде энцефалита, менингита, хориоретинита, гепатоспленомегалии и желтухи. Диагноз ставится на основании данных серологии. Лечение: Пиреметамин (Дараприм) и сульфамиды (Сульфодиазин, Сульфометоксидиазин, Сульфометоксазол и Сульфален). Препараты действуют как синергисты, но эффективны только в пролиферативной стадии, не в фазе образования псевдоцист. Из других препаратов используются Кларитромицин и Клиндамицин.
Вирусные инфекции.
В настоящее время у онкогематологических больных увеличилась частота тяжелых вирусных инфекций с летальным исходом. Вирусы, как правило, не являются причиной инициального фебрилитета при агранулоцитозе. Вероятность вирусной инфекции возрастает при глубокой (<100 клеток) и длительной (>7 дней) нейтропении, длительном применении кортикостероидов. Вирусы, которые могут явиться причиной лихорадки - это, прежде всего, группа Herpes (Herpes simplex, Varicella zoster, CMV, EBV), Рarvovirus, а также ДНК- и РНК-вирусы.
Инфекции, вызванные Herpes simplex у онкогематологических больных практически всегда носят рекуррентный характер, присутствие в крови больного антител к вирусу Herpes simplex является индикатором потенциаьного риска инфекции. Как правило, заболевание носит локализованный характер, но в зависимости от степени миелодепрессии может принять тяжелые формы. Ацикловир ингибирует вирусы I и II типа, эффективны как парентеральные, так и оральные формы этого препарата. Вирусы Herpes simplex и Herpes zoster кроме поражения кожи и слизистых оболочек, могут поражать печень с быстрым подъемом трансаминаз в 10 -20 раз и выше. Гепатиты, вызванные этими вирусами должны лечиться большими дозами Ацикловира. Все клинические формы инфекций, вызванные Varicella zoster и Herpes zoster у онкогематологичечких больных требуют обязательной терапии Ацикловиром и проведения необходимых эпидемиологических мероприятий на отделении.
Инфекции, вызванные Epstein-Barr Virus (EBV) клинически проявляются симптомами легкого гепатита, но могут привести к злокачественной В-клеточной пролиферации с инфильтрацией печени, кишечника, либо других органов. У здоровых людей EBV инфицирует эпителиальные клетки ротоглотки и циркулирующие В-лимфоциты. Более 80% взрослого населения являются его носителями. Репликация вируса в ротоглотке всегда повышена при лечении, которое угнетает клеточный (Т) иммунитет. Латентная инфекция в В-лимфоцитах при определенных обстоятельствах может привести к транформации В-лимфоцитов в фенотип лимфобластоидных клеток, либо в вирус-продуцирующих В-клеток.
Инфекции, вызванные CMV, имеют латентный период и проявляются при повреждении иммунной системы в период глубокой нейтропении. Использование в терапии высокодозного Цитарабина повышают риск заболевания CMV. Чаще всего поражаются легкие, пищевод и кишечник. Поражение печени отмечается у больных с диссеминированной формой инфекции. При этом отмечается повышение трансаминаз не более, чем в 10 раз. Массивный некроз паренхимы встречается редко. В печени возникают микроабсцессы, иногда поражение эпителия желчного протока. Цитомегаловирусная инфекция провоцирует возникновение у больного тромбоцитопении. Лечение - Ганцикловир 7,5 мг/кг/день в течении 20 дней. При пневмонии и поражениях ЖКТ эффективно сочетание Ганцикловира с Иммуноглобулином (Интраглобин). . При резистентности вируса к проводимой терапии можно использовать Фоскарнет.
Аденовирус вызывает острые инфекции с поражением легких, кишечника и печени. У больных с глубокой иммуносупрессией (после ТКМ) описаны геморрагические циститы, вызванные этим возбудителем. Аденовирус проявляет чувствительность к высокодозному Ганцикловиру и, возможно, к Рибавирину, но использование этих препаратов при лечении аденовирусных инфекций очень ограничено.Основное лечение - это использование поливалентных иммуноглобулинов.
Ротавирус вызывает энтероколиты со рвотой и диарреей и нарушением водно-электролитного баланса. Путь передачи - энтеральный, контактный, не вызывает виремии даже при нейтропении, прогноз обычно благоприятен. Лечение - коррекция водно-электролитного обмена, КЩС. Специфическая терапия антивирусными препаратами не требуется. Необходимо соблюдать строго санитарно-эпидемиологический режим для предотвращения распространения заболевания в отделении.
Мукозиты
Причиной тяжелых стоматитов, некротически-язвенных гингивитов является смешанная инфекция, включающая Грам (+) флору, грибы и анаэробы. Чаще всего встречаются стоматиты, вызванные Candida albicans. Могут быть и вирусные стоматиты (Herpes simplex). Вирусные повреждения слизистой являются входными воротами для бактериальной суперинфекции, требуют проведения полного или частичного парентерального питания из-за болевого синдрома. Лечение - применение Дифлюкана (Флюконазола), Ацикловира, Трихопола, Оксациллина - в зависимости от возбудителя.
Периректальный целлюлит (периректальный мукозит) чаще вызывается Pseudomonas аeruginosa, а также Klebsiella pneumoniae, E.coli, стрептококками группы D, анаэробами. В антибактериальную терапию требуется включение антианаэробных и антипсевдомонадных антибиотиков. Очень важно раннее начало антибактериальной терапии: при появлении первых жалоб на боли, идеально при появлении первых симптомов. Дополнительные методы лечения включают сидячие ванны 3-4 раза в день, слабительные, диета, с ограничением растительной клетчатки.
Этиологический фактор нейтропенического энтероколита включает Грам(-) бактерии: Clostridium spp., Рseudomonas, а также анаэробы. Оптимальная антибактериальная терапия в этом случае должна прикрывать спектр Грам(-) микроорганизмов, обязательно синегнойную палочку и анаэробы (Метронидазол). Показания к хирургическому вмешательству в период нейтропении ограничены, объем вмешательства, по возможности - минимален. При развитии клиники перитонита - необходима резекция некротизированного участка кишки.
Терапия антибиотиками широкого спектра действия часто приводит развитию тяжелой суперинфекции -псевдомембранозному энтероколиту, вызванному Clostridium difficale, встречается после длительного применения Цефтазидима, Клиндамицина, в литературе описаны случаи псевдомембранозного энтероколита после терапии Циенамом. Клинические симптомы могут варьировать от диарреи до рвоты и частичной динамической непроходимостью кишечника. Ванкомицин (через рот) является антибиотиком выбора.
Пневмонии
Пневмонии требуют более интенсивной антибактериальной терапии. Комбинация с бактериемией, вызванной Грам(-) флорой, имеет очень плохой прогноз. Одним из самых активных антибиотиков является Цефтазидим, он лучше других цефалоспоринов проникает в легочную ткань, устойчив к действию b-лактамаз. При нейтропении с пневмонией, вызванной эпидермальным стафилококком, целесообразно назначить Ванкомицин.
Legionella pneumophilia и L.micdadei - частая причина пневмоний у иммунокомпромиссных больных. При интерстициальной форме, в большинстве случаев вызываемой легионеллой, микоплазмой или хламидиями) в терапию добавляется Эритромицин.
Прогноз пневмонии, вызванной Pneumocystis carini, очень плохой. Заболевание лечится высокими дозами ко-тримоксазола. Одним из вариантов лечения может быть препарат Пентамидин-изетионат (длительная в/в инфузия). Препарат очень токсичен.
Неэффективность антибактериальной терапии позволяет начать антимикотическую терапию. (Амфотерицин В, Дифлюкан). При интерстициальной пневмонии, вызванной CMV, назначается Ганцикловир Применение Фоскарнета дискутабельно из-за его высокой токсичности.
Мочевые инфекции
У больных с нейтропенией их причиной чаще всего являются Грам(-) бактерии, энтерококки и грибковая флора. В лечении тяжелых мочевых инфекций хорошую активность имеют флухинолоны (у детей до 14 лет их применение ограничено).
Кроме антибактериальной терапии больным с глубокой нейтропенией (<100 клеток) показано лечение колоние-стимулирующими факторами (см. Главу 3, раздел 5).
Терапия поливалентными иммуноглобулинами проводится при дефиците иммуноглобулинов у больного, при резистентном течении септического процесса, либо при рекуррентных вирусных инфекциях.
Грибковые инфекции и их лечение
Кандидоз
Кандидоз у онкологических больных может варьировать от бессимптомных или легких форм стоматитов до угрожающих жизни кандидемий и метастатических инфекций.
Поражение полости рта и глотки может проявляться в различных формах, чаще всего в виде молочницы, иногда в виде толстого коричневого налета на языке. Эти формы поддаются терапии не абсорбируемыми формами имидазолов, такими как Клотримазол через рот. При рефрактерности флоры альтернативный вариант - Кетоконазол (Низорал), либо флюконазол (дифлюкан).
Поражение пищевода может протекать бессимптомно (примерно у 25% больных), но чаще больные жалуются на дисфагию, боли при глотании и за грудиной, реже на рвоту, тошноту, подъем температуры, либо кровотечение из ЖКТ. Диагноз ставится после эзофагоскопии и обнаружении в пищеводе белых налетов, эритематозных участков и язв. Определенно диагноз может быть поставлен только после микроскопии, поскольку аналогичная картина отмечается и при бактериальном и вирусном поражении. Соскобы и смывы выявляют носительство Candida, но не определяют инвазивность. Кроме микроскопии, необходимо провести микробиологическое исследование и определить антитела к вирусам и грибам.
Не все пациенты подлежат эзофагоскопии. Исключение составляют дети раннего возраста и больные с некорригированной тромбоцитопенией, а также клинически нестабильные пациенты. В такой ситуации желательно эмпирическое назначение антимикотиков и противовирусных препаратов.
Лечение кандидозного поражения пмщевода зависит от гематологического и клинического статуса больного. В легких случаях достаточно назначение дифлюкана. У лихорадящих пациентов с агранулоцитозом и высоким риском диссеминации назначается Амфотерицин В.
При аутопсии у больных с гранулоцитопенией всегда выявляется колонизация ЖКТ Candida, но эта форма инфекции редко диагностируется при жизни. Наиболее частые находки при эндоскопии желудка - это эрозии, язвы, псевдомембраны.
Страница 177
Кандидозный перитонит может возникнуть после хирургических вмешательств. При перфорации чаще возникает инфекция, вызванная С. albicans, в то время как катетер-ассоциируемый перитонит чаще вызван C.tropicalis. При подозрении, необходимо удалить интраперитонеальный катетер, т.к. штаммы Candida активно адгезируют на силастических поверхностях. Лечение: системная терапия Амфотерицином В, либо Флюцитозином (Анкобон, Анкотил), либо их сочетание.
Кандидоз мочевыделительной системы.
Кандидурия может быть следствием поражения как верхних так и нижних мочевыводящих путей.
Кандидурия, фебрилитет, иногда обструкция мочеточника "грибковыми шарами", выявленная при рентгенографии, указывают на грибковое поражение почек.
Тикие больные должны получать системно Амфотерицин В в течение всего периода нейтропении.
Диссеминированный кандидоз. с вовлечением в процесс различных органов - это угрожающее жизни осложнение при лечении опухолевых заболеваний. На ранних стадиях диагноз очень трудно поставить. Кандидемия может быть поздней находкой уже при органном поражении. Candida albicans - наиболее частая причина кандидемии, но С.tropicalis, C.krusei, C.parapsilosis все чаще выявляются у больных с тяжелой нейтропенией.
Инвазивные формы кандидоза варьируют от острых молниеносных, потенциально летальных форм до хронических, локализованных, либо диссеминированных форм (гепатослиенальный кандидоз). Эти разграничения условны и определяются длительностью процесса. Дети с нейтропенией и инвазивным кандидозом обычно имеют постоянную, либо рекуррентную лихорадку во время терапии антибиотиками широкого спектра действия. Начало может быть острое, с септического шока, с фебрилитетом и ознобом, нарушением сознания и падением артериального давления, кардиоваскулярным коллапсом. Косвенным указанием на наличие инвазивного кандидоза могут быть миалгии, кандидурия, метастатические кожные эрозии (чаще всего округлые одиночные, либо скоплениями до 1 см в диаметре). С мацерированных поверхностей кожи нужно обязательно взять посев и соскоб на микроскопию. Редко, но может быть эндофтальмит. Диагноз инвазивного кандидоза легче поставить при выявлении Candida в культурах крови, либо других жидкостях (цереброспинальной, перитонеальной, синовиальной, плевральной)
В процесс могут быть вовлечены печень, селезенка, почки, сердце, легкие, суставы и кости. Клиническая картина поражения печени - постоянные лихорадки, дискомфорт в животе, повышение щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз на фоне восстановления гранулоцитов. В этой ситуации необходимо активно искать кандидозные абсцессы в печени, селезенке, почках, либо в других тканях (УЗИ, КТ).
Легочный кандидоз чаще возникает при аспирации, либо гематогенным путем. На рентгенограмме выявляются характерные округлые инфильтраты.
Лечение системных и глубоких кандидозов должно быть с самого начала очень агрессивным: Амфотерицин В в возрастающих дозах длительностью иногда до нескольких месяцев. Оправданы комбинации Амфотерицина и Флюконазола. При эндофтальмите существует риск потери зрения, поэтому необходимо назначение Амфотерицина В и Флюцитозина. Для снижения нефротоксичного эффекта при применении Амфотерицина В рекомендуется вводить его в жировых эмульсиях (Интралипид). Амбизом - липосомальный Амфотерицин В может вводиться в возрастающих дозировках - до 8 -10 мг/кг. Он имеет большую эффективность и меньше побочных эффектов (миелосупрессия, лихорадки, нефротоксичность, гипокалиемия, гипомагнеземия), чем Амфотерицин В.
Криптококкоз.
Чаще всего поражаюися легкие и цнс (менингит). Диагноз ставится после нахождения криптококка в ликворе, крови, мокроте или моче. Лечение - длительная терапия Амфотерицином и Флюцитозином. Введение Амфотерицина эндолюмбально невозможно, но вопрос о введении Флюконазола, либо Итраконазола находится в стадии изучения.
Аспергиллез.
Как правило, больные, находящиеся в состоянии нейтропении, получают антибиотики широкого спектра действия и амфотерицин В из-за рекуррентной лихорадки. Однако, стандартный режим введения Амфотерицина в дозе 0,5 мг/кг не защищает организм от развития инвазивного аспергиллеза. Наиболее часто встречаются инвазивные поражения легких и синуиты, на поздних стадиях поражаются эндокард, ЦНС.
При синуитах (чаще всего поражаютя гайморовы пазухи) обнаруживаются изъязвления, кровотечения, налеты, болезненность. На рентгенограммах и КТ параназальных синусов часто отмечаются утолщения слизистой, уровни жидкости, инвазия стенки синуса, либо выполненность полости. При прогрессоровании процесса возможно возникновение некроза неба, периорбитальных целлюлитов, кавернозных синус-тромбозов и прямая инвазия ЦНС.
Инвазивный легочный аспергиллез иногда связан с синуитом. Типичными симптомами являются плевральные боли, лихорадки, кашель, иногда с кровянистой мокротой. Ранняя рентгенологическая картина похожа на бронхопневмонию, далее процесс захватывает несколько долей с образованием каверн. Иногда процесс начинается с узелковых поражений. Инфильтраты чаще расположены рядом с плеврой.
Диагноз инвазивного аспергиллеза может быть подтвержден бронхоскопией с трансбронхеальной биопсией и бронхоальвеолярным лаважем, либо открытой биопсией легкого, хотя отрицательные данные бронхоскопии не исключают диагноза. (У больных с глубокой гранулоцитопений и тромбоцитопенией, нарушениями в свертывающей системе, инвазивные процедуры противопоказаны, так как это может быть очень опасным).
При локализованных формах легочного аспергиллеза может быть предпринята попытка сегментарной резекции для удаления аспергилемы. Другими показаниями к оперативному вмешательству может быть кровотечение из каверны и распространение аспергиллеза в кости и мягкие ткани грудной клетки.
Поздние осложнения легочных форм - это образования сосудистых аневризм. Обычно они возникают в период восстановления костномозгового кроветворения и кровотечение из этих аневризм может быть фатальным. В этих крайних обстоятельствах резекция пораженного участка может спасти жизнь.
Экстрапульмональный аспергиллез.н встречается у 10% - 20% больных с аспергиллезом. Поражаются головной мозг, кожа, ЖКТ, сердце и другие органы. Диагноз аспергиллеза ЦНС ставится на основании данных КТ и ЯМР. Анализ ликвора не всегда выявляет возбудитель. Иногда, предпринимают попытку оперативного удаления аспергиллем печени, головного мозга. Инвазивные формы аспергиллеза имеют крайне высокую смертность, поэтому необходимо стремиться к более раннему выявлению заболевания и укорочению длительности миелосупрессии.
Терапия.
Амфотерицин В является основным препаратом для лечения всех форм аспергилеза, но терапевтический успех зависит от раннего выявления заболевания. Больным с гранулоцитопенией и лихорадкой в течение 7 дней обязательно эмпирически назначается Амфотерицин в дозе 0,5 мг/кг. Если диагностирован аспергиллез, доза Амфотерицина немедленно повышается до 1,0-1,5 мг/кг. Продолжительность терапии определяется индивидуально. Прекращение терапии Амфотерицином возможно только по восстановлению числа гранулоцитов. В отдельных случаях дополнительно может быть назначен Флюцитозин при чувствительности к нему флоры. Итраконазол совместно с Амфотерицином В эффективен в отдельных случаях при лечении аспергиллеза.
У половины больных после повторных курсов химиотерапии вероятен рецидив аспергиллеза. Поэтому отдельными авторами рекомендуется проводить профилактические курсы Амфотерицина В и Итраконазолом за 48 часов до начала реиндукционной терапии и продолжать ее до восстановления показателей крови.
Профилактика инфекции
Антибактериальная профилактика начинается с момента поступления больного в клинику.
А. Профилактическое назначение ряда медикаментов:
1.Бисептол (Ко-тримоксазол) в возрастных дозировках 2 - 3 раза в неделю.
2. Нистатин, либо Флюконазол, либо Амфоморонал
3. При снижении числа нейтрофилов < 1000 в 1мкл - назначение неабсорбируемых антибиотиков: Полимиксина либо Колистина.
4.При угрозе длительной нейтропении - ингаляция Амфотерицина В 2 раза в день
Локальная профилактика.
-Санация полости рта, желательно до начала нейтропении. Полоскания растворами антисептиков, обработка слизистой водо-растворимыми красителями (Фуксин, Генциан-виолет и др.), либо растворами Бетаизодонны. Использованииa растворов Хлоргексидина должно быть ограничено (ингибирует рост фибробластов).
При развитии стоматита - дополнительные полоскания смесью раствора 2% Лидокаина, Маалокса, 5% Пантенола в соотношении 1:1:1. В состав полоскания могут быть включены антибиотики, антимикотики и витамины.
-Тщательная гигиена гениталий и анальной области, обработка слизистых противовоспалительными и антибактериальными кремами.
При развитии воспалительных изменений на коже области гениталий и перианальной области - обработка мазями с Polyvidon-Iod-комплексом и Пантенолом.
-Уход за кожей: ежедневное мытье, либо обтирание антисептическими растворами, содержащими Polyvidon-Iod-комплекс (растворы Бетаизодонны), профилактика пролежней.
-При нейтропении использование только термически обработанной пищи, овощей и фруктов - в очищенном виде.
Профилактика внутрибольничных инфекций.
1. Обработка рук персоналом и больными аэрозольными растворами антисептиков, активно действующих против бактерий, грибов, вирусов.
2. Использование только жидкого мыла.
3. Ежедневная смена полотенец, либо использование одноразовых полотеннц.
4. Запрещение хранения в палатах и на отделении живых цветов.
5. При нейтропении <1000 в 1мкл - изоляция больного, при снижении <500 в 1 мкл - работа в режиме стерильного бокса.
6. Использование только одноразовых систем и шприцев.
7. Соблюдение полной асептики при постановке и работе с центральными и периферическими венозными катетерами, желудочными зондами и мочевыми катетерами. Избегать использования в период нейтропении мочевых катетеров и желудочных зондов.
8. Обработка палаты растворами антисептиков дважды в день.
9. Профилактика распространения инфекции, вызванной Pseudomonas, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus, Rota-вирусом, группой кишечных инфекций: смена халатов, перчаток в палате, обработка рук.
Уход за центральными катетерами.
Доступы к центральным венам: чаще всего пунктируется подключичная и внутренняя яремная вена. O первичных больных с лейкозами и больных с тромбоцитопенией предпочтительней использовать внутреннюю яремную вену (при подключичном доступе опасностu гематомы средостения и в дальнейшем медиастинита). Обязателен рентгенологический контроль после постановки центрального катетера: катетер может стоять в верхней полой вене, у входа в правое предсердие, либо в v. Brachiocephalica. При подключичном доступе катетер не должен находиться во внутренней яремной вене из-за опасности тромбообразования при развитии турбулентного потока крови во время инфузий. Обязателен режим полной асептики при венопункциях. После проведения катетера в вену - обработка места пункции растворами антисептиков и защита стерильным материалом, укрепление катетеров швами или, чаще, лейкопластырем с последующей сменой и контролем лейкопластырной фиксации не реже одного раза в 3 -5 дней и по показаниям чаще. Места соединений катетеров с инфузионными системами должны быть защищены стерильным материалом. Подключение инфузий проводится с соблюдением правил антисептики.
Для проведения высокодозной химиотерапии требуется длительное стояние центральных катетеров в вене. Iредпочтение отдается термолабильным, апирогенным материалам имеющими совместимость с тканями, например катетерам из полиуретана фирмы Braun (цертон - прозрачный, имеет встроенные рентгеноконтрастные полосы, маркировку длины, гибкий конец, не повреждающий стенки вены). Все закрывающие пробки, адаптеры и удлинители должны быть одноразовыми и меняться не реже одного раза в день и чаще.
Кроме обычных пункционных методов существуют методы имплантации катетеров открытым доступом с введением их и фиксацией в правом предсердии e n подкожным туннелированием (метод Broviac, Hickman, Port-a-port). Для этого используются двух- и трех просветные силиконированные катетеры с возможной длительностью стояния - 2 года и дольше. Уход за этими катетерами должен быть ещё более тщательным, работа с ними предполагает соблюдение полной асептики (стерильные перчатки, одноразовый стерильный материал, аэрозольные растворы антисептиков). Защита места кожного выхода катетера стерильным материалом, растворами антисептиков. По окончании инфузии в каждый просвет катетера вводится раствор гепарина.
Преимущества данных методик: длительность стояния позволяют проводить полный курс лечения с одним катетером, широкий просвет дает возможность инфузии больших объемов жидкости, возможно проведение одновременных вливаний несовместимых в одном растворе веществ, имплантированные катетеры не требуют специальной фиксации, материалы не раздражают стенки вены, не вызывают тромбозов, возможен полный туалет ребенка (ванна), больной может находиться дома и получать лечение в амбулаторных условиях.
Недостатком является частая контаминация силиконированных силастических поверхностей эпидермальным стафилококком, либо другими возбудителями (грибковые инфекции) и опасность развития бактериемии у больных со сниженным иммунитетом. Удаление катетера проводится оперативно при неэффективности консервативных мероприятий в случае тромбоза и сепсиса. Постановка и уход за подобными катетерами должен проводиться специально обученным персоналом при полной оснащенности учереждения стерильным одноразовым материалом и растворами антисептиков, активных в отношении грибов, вирусов и всего спектра бактерий.
Уход за периферическими катетерами проводится аналогично уходу за центральными катетерами с обязательным введением гепарина в обычных дозировках 2 раза в сутки.
Проблемы гепатитов у детей с онкологическими заболеваниями
За последние годы достигнуты значительные успехи в лечении детей различными онкологическими заболеваниями. Однако полученные результаты омрачаются заметным распространением у этой группы пациентов такого грозного "осложнения" как вирусные гепатиты В и С. Рост регистрации вирусных гепатитов В и С связан, с одной стороны с улучшением диагностики этих заболеваний, а с другой стороны их распространению способствуют многочисленные парентеральные вмешательства и массивные гемотрансфузии. Не последнюю роль играет также сама интенсивная полихимиотерапия, которая способствует развитию выраженной иммуносупрессии и токсического поражения печени. Парентеральные гепатиты являются неблагоприятным фактором, так как их возникновение в период проведения специфического противоопухолевого лечения приводит к необходимости прерывания химиотерапии, что снижает эффективность лечения и увеличивает частоту рецидивов. Кроме того, само течение вирусных гепатитов нередко принимает затяжной и хронический характер, что в дальнейшем может привести к формированию цирроза печени.
Основу терапии вирусных гепатитов В и С составляют препараты рекомбинантного интерферона альфа (например, Интрон А "Шеринг-Плау/США"). Использование интерферона при лечении затяжного и хронического вирусного гепатита В, а также острого и хронического вирусного гепатита С основано на противовирусном (подавление репликации вируса) и иммуномодулирующем (повышение активности цитотоксических Т-лимфоцитов, повышение экспресии антигенов HLA 1-го класса на гепатоцитах, высвобождение ряда цитокинов) действии. Основным показанием для назначения интерферона при парентеральных гепатитах является репликация вируса. Наиболее чувствительный метод, выявляющий репликативную активность вируса - полимеразная цепная реакция (ПЦР), хотя могут быть использованы и иммунологические методы.
Главной целью противовирусной терапии является контроль инфекциозности вируса, а также предотвращение развития цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. Наиболее часто используемые схемы, для лечения больных вирусными гепатитами представлены в таблице 4-3.
При проведении противовирусной терапии интерфероном альфа, чаще на 2-3м месяце лечения может отмечаться 10-20-ти кратное повышение трансаминаз, что является отражением лизиса инфицированных гепатоцитов и является признаком благоприятного ответа на лечение. Критериями эффективности лечения интерфероном являются исчезновение маркеров репликации, нормализация трансаминаз, улучшение гистологической картины печени
Страница 178
Articles
Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
