Глава 15.
Мягкотканные саркомы - гетерогенная группа злокачественных опухолей, имеющих общий источник- мезенхимальную ткань. У детей СМТ составляют 4-8% всех злокачественных опухолей. Ежегодно регистрируется 5-9 случаев мягкотканных сарком на 1000000 детского населения.
Локализация СМТ очень разнообразна - они могут поражать конечности, туловище, внутренние органы и т.д. Приблизительное распределение частоты возникновения СМТ в организме ребенка таково: 37% - нижние конечности, 15% - верхние конечности, 14% - интраабдоминальные внеорганные опухоли, 13% - внутренние органы, 9% - туловище, 5% - голова и шея, 5% - грудная клетка, 2% - прочие. Столь разнообразная локализация объясняется эмбриональным развитием человеческого организма.
Мезенхимальная ткань состоит из звездчатых клеток, образующих сеть или губчатую массу различной степени плотности практически во всех органах и тканях. Она происходит из мезодермы - среднего зародышевого листка, который остается после обособления эндодермы в составе верхнего края бластодиска. Разрастаясь во все стороны мезодерма частично сегментируется на сомиты (дорзальный отдел) и спланхнотомы (вентральный несегментированный отдел). Сомиты и спланхнотомы связаны между собой сегментными ножками - нефротомами. В последующем развитии сомиты дифференцируются на дерматом (дорзо-латеральный отдел), миотом (средний отдел) и склеротом (медиовентральный участок). Из нефротомов в дальнейшем образуется эпителий почечных канальцев. Из спланхнотомов - мезотелий серозных оболочек, эпителиальные части семенников, яичников, Фаллопиевых труб, однослойный эпителий матки. Из миотомов - вся поперечно-полосатая мускулатура. Мезенхима всех отделов мезодермы формирует все разновидности соединительной ткани- костную и хрящевую ткани, гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов, эндотелий сосудов. Таким образом, в теле человека нет органа, где бы отсутствовала мезенхимальная ткань, и поэтому злокачественная опухоль мезенхимального происхождения может развиться в любом органе.
Генетические нарушения.
Как и все солидные опухоли детского возраста СМТ имеют 3 типа основных генетических поломок, которые помогают в диагностике и несут информацию о прогнозе.
Транслокации - место поломки нередко высокоспецифично для конкретного вида опухоли. Например: транслокация t(2;13) (q35;q14) определяется более чем у 1/3 рабдомиосарком альвеолярного типа, поражающих подростков. Для этих опухолей характерно раннее метастазирование и крайне неблагоприятный прогноз.
Прирост генетического материала - как вариант такого типа нарушения -появление так называемой гомогенно окрашенной области - (HSR)- общего механизма онкогенной активации. Он ассоциируется с наиболее агрессивным течением заболевания.
Нарушение большого объема генетического материала посредством специфической хромосомной связки, что, в конечном итоге, может повредить ген супрессии опухоли. Например, делеция плеча хромосомы 1 часто обнаруживается при различных солидных опухолях, она определяет прогрессивный клеточный рост как часть многоступенчатого процесса онкогенеза.
Наиболее частые генетические поломки, выявляемые при СМТ, приведены в таблице 15-1.
Клиническая картина при СМТ зависит от локализации первичного очага, скорости роста и степени распространения. Некоторые клинические и биологические черты наиболее часто встречающихся СМТ отражены в таблице 15-2.
Наиболее часто встречающиеся симптомы это - увеличение объема тканей и боли. У маленьких детей клиника поражения орбиты может симулировать этмоидит (периорбитальный отек, птоз). Поражение среднего уха проявляется болевым синдромом и выделениями из наружного слухового прохода с клиникой хронического среднего отита. Опухоли носоглотки диагностируются при нарушении проходимости воздухоносных путей, возможна обструкция ВДП, дисфагия, носовые кровотечения. При параменингеальных локализациях СМТ (опухоли полости носа, параназальных синусов, носоглотки и среднего уха) процесс может распространиться в заднюю черепную ямку и в 35% случаев являться причиной парезов черепно-мозговых нервов, положительных менингеальных знаков и явлений компрессии головного мозга.
Опухоли конечностей часто безболезненны. СМТ туловища у детей диагностируются при увеличении объема и болезненности мягких тканей, часто после травмы и ошибочно трактуются как гематомы.
Урогенитальные локализации СМТ манифестируют дизурическими расстройствами, гематурией и повторными инфекциями мочеполового тракта, приводя в конечном итоге к обструкции прямой кишки и мочевыводящих путей в нижних отделах. Паратестикулярные поражения проявляются увеличеснием размеров мошонки.
Вагинальные и маточные локализации СМТ начинаются с кровянистых выделений из влагалища и, к сожалению, диагностируются уже при достаточно большом объеме опухоли в виде гроздьевидной массы выбухающей из влагалища.
Прогностическую значимость при СМТ имеют гистологический вариант, размер первичной опухоли (менее или более 5см), распространенность ее (отношнение к соседним органам и тканям), и, следовательно, резектабельность, а также степень вовлечения лимфоузлов и наличие метастазов.
Для установления степени распространения опухолевого процесса в комплекс первичного обследования при СМТ включаются:
1. КТ или МРТ очага с измерением трех размеров опухоли (в случае поражения конечности -МРТ с гадолиниумом);
2. рентгенография и КТ легких;
3. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства;
4. остеосцинтиграфия;
5. трепанбиопсия или аспирационная биопсия костного мозга;
6. При наличии специальных показаний:
а) при параменингеальных поражениях - исследование ликвора
б) при поражении грудной клетки - функция внешнего дыхания.
Страница 199
Стадирование СМТ.
Существует несколько систем стадирования СМТ. Для всех из них главным прогностическим признаком является местное распространение опухоли, т.е. ее размер и связь с соседними тканями. Довольно распространена международная система стадирования ТNМ.
Cтадируется опухоль по этим трем признакам до начала терапии, а в случае операции еще раз, по операционным данным
Система ТNM.
(Т - опухоль, N - состояние регионарных лимфатических узлов, М - наличие отдаленных метастазов -МТС).
Т1 - опухоль ограничена органом или тканью органа:
1а - опухоль менее 5 см в наибольшем измерении;
1б - более 5 см.
Т2 - опухоль поражает один или более смежных органа или ткани:
2а - размер опухоли менее 5см;
2б - размер опухоли более 5см.
Тх - минимальные признаки первичной опухоли невозможно оценить (тогда как есть поражение лимфоузлов или метастазы):
N0 - нет признаков поражения лимфоузлов.
N1 - есть признаки поражения регионарных лимфоузлов.
Nх - оценить вовлечение лимффоузлов не представляется возможным.
М0 - МТС нет.
М1 - наличие отдаленных МТС.
Мх - нет данных.
Послеоперационное стадирование.
рТ0 - отсутствие опухолевых клеток в биопсийном материале.
рТ1 - опухоль ограничена органом или тканью органа, полностью удалена, край резекции свободен от опухоли.
рТ2 - инвазия опухоли за пределы органа или ткани, удалена полностью, край резекции свободен от опухоли
рТ3 - инвазия опухоли за край органа или ткани, удаление неполное.
РТх - распространение не оценить
Аналогично оценивается состояние лимфоузлов и МТС. Необходимо также регистрировать степень злокачественности опухоли (G -grade: 1, 2 и 3), которая оценивается по совокупности оценки таких морфологических параметров как степень дифференцировки, митотическая активность, клеточный полиморфизм и наличие некрозов. В детской клинической практике удобнее пользоваться европейской системой стадирования SIOP (Табл.15-3).
Для прогноза крайне важна не только стадия заболевания, но и гистологический вариант СМТ. Различают следующие гистологические варианты (Табл.15-4).
Лечение.
Комплекс лечебных мероприятий зависит в первую очередь от гистологического типа опухоли и стадии процесса. В лечебную программу всех СМТ обязательно должно входить оперативное лечение (по возможности, радикальное) и локальная лучевая терапия (ЛТ) в высоких дозах (45-55 Гр), а при ряде СМТ показана химиотерапия (ХТ).
В лечении СМТ, чувствительных к ХТ используются викристин, ифосфамид, дактиномицин, адрибластин, карбоплатин. У этой группы опухолей применяется предоперационная химиотерапия, в результате чего размеры опухоли значительно уменьшаются и становится возможной радикальная операция без большого повреждения окружающих тканей, а в ряде случаев высокой чувствительности опухоли ХТ способна полностью уничтожить злокачественные клетки. В послеоперационном периоде применяется ЛТ в высоких дозах (44-45 Гр) и продолжается ХТ. Длительность лечения зависит от стадии заболевания и колеблется от 4-5 мес до 10-12мес. Для опухолей, слабо чувствительных к ХТ, главная роль в излечении принадлежит оперативному методу.
При 4 стадии заболевания в связи с неудовлетворительными результатами лечения показана мегадозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток.
Самая частая саркома мягких тканей у детей - это рабдомиосаркома, которая составляет более половины всех СМТ у детей.
РМС - опухоль, которая возникает в любой части организма, где расположена поперечно-полосатая мускулатура. Ежегодная заболеваемость РМС - 4-7 детей на 1 миллион детского населения. Мальчики заболевают чаще, соотношение по полу 1,7:1. Частота диагностики РМС имеет два возрастных пика -ранний (около 2лет) и поздний (15-19лет), что отражает наличие двух биологических разновидностей РМС.
Ранний пик, когда преимущественно диагностируются опухоли бластомного типа (эмбриональная РМС), соответствует возрасту диагностики всех классических эмбриональных опухолей, таких как нейробластома, гепатобластома и опухоль Вилмса.
Поздний, когда диагностируются собственно РМС (саркомный тип), совпадает с пиком диагностики остеогенной саркомы и фибросаркомы.
РМС возникает из эмбриональных предшественников поперечно-полосатой мышечной ткани. Локализация рабдомиоидных опухолей часто свидетельствует о повреждении развития органа на внутриутробном этапе. В этих случаях в опухоли обнаруживаются участки эмбриональной ткани (в треугольнике мочевого пузыря - внедрение экто и мезодермы, в опухолях головы и шеи- жаберные щели).
По данным IRS группы примерно у трети больных с РМС имеются различные врожденные аномалии: нарушения развития мочеполового тракта - в 8,7% случаев, врожденные поражения ЦНС - 8%, пороки ЖКТ -5,2%, патология ССС-4,3%. Из нарушений развития при РМС описаны: дополнительная селезенка, скелетно-мышечные аномалии, гемигипертрофии. Описаны ряд синдромов, при которых РМС встречаются гораздо чаще чем в популяции в целом: это синдромы Wiedemann?- Bechwith, Rechlinhausen, Rubinstein - Тaуbi и Gorlino.
Не выявлено влияния факторов внешней среды на частоту возникновения РМС, но роль наследственного фактора исключить нельзя. Так, РМС, как и другие виды СМТ встречаются в семьях, которые предрасположены к развитию злокачественных опухолей, таких как, рак молочной железы, остеогенная саркома, меланома, адрено-кортикальная карцинома, опухоли мозга, возможно, ОЛЛ. Злокачественные новообразования в этих случаях характеризуются ранним возникновением первичной опухоли, прогностически неблагоприятным течением и высокой вероятностью развития вторичных опухолей.
Морфология.
При макроскопическом исследовании для РМС очень характерно наличие обширных полей некроза и кровоизлияний.
Микроскопическая картина характеризуется наличием рабдомиобластов - клеток примитивной мускулатуры с эозинофильной цитоплазмой, поперечными и продольными миофибриллами. В цитоплазме могут встречаться гранулы гликогена. Внутри одной опухоли рабдомиобласты могут быть морфологически разнообразны: круглые, веретенообразные, веретенообразно-сетчатые, клетки-головастики, многоядерные гигантские клетки.
Для хорошей морфологической диагностики рабдомиосарком особое внимание следует обратить на качество и количество тканевых образцов. Эти опухоли очень хрупки и изменения при приготовлении препаратов могут сделать диагностику невозможной. Помимо дополнительной окраски по Май-Грюнвальд-Гимзе, которая проводится при диагностике всех опухолей детского возраста, обязательно применяются иммуногистохимические методы, которые позволяют выявить наличие десмина, миоглобина, миозина, актина, креатинкиназы, энолазы промежуточного протеина, что делает возможным более точно верифицировать диагноз.
Гистологически различают три группы РМС, которые отличаются по клиническому течению и прогнозу.
1.Эмбриональный тип:
-ботриоидный;
-неботриоидный.
2.Альвеолярный тип.
3.Недифференцированный тип.
Эмбриональный тип - (50-60% случаев) характеризуется большим числом крупных эозинофильных миобластов и множеством примитивных круглых и веретенообразных клеток со слабой мышечной дифференцировкой. В цитоплазме обнаруживаются поперечно-полосатые структуры. Этот тип чаще поражает область головы и шеи и мочеполовой тракт. Особую подгруппу составляют ботриоидные опухоли, названные так из-за своеобразного роста, напоминающего гроздь винограда. Излюбленные локализации - полые органы, такие как влагалище, мочевой пузырь, слуховой канал. Прогноз этих опухолей сравнительно благоприятен.
Альвеолярный тип - (20%), характеризуется псевдоальвеолярным ростом и визуально напоминает легкие плода.Чаще этот тип встречается у подростков, поражает конечности, туловище, промежность. Имеет тенденцию к раннему метастазированию (особенно в костный мозг) и является прогностически неблагоприятным.
Распространяться РМС может как путем прорастания в соседние органы и ткани, так и метастазируя по лимфатическим и венозным сосудам. Наиболее часто встречаются метастазы в регионарные лимфоузлы, легкие, печень, костный мозг, кости и ЦНС.
Международная классификация выделяет три подгруппы РМС соответственно прогнозу.
1. Группа с хорошим прогнозом - ботриоидные и лейомиоматозные формы
2. Промежуточная группа - все эмбриональные формы
3. Группа с плохим прогнозом - альвеолярный тип, включая особую форму - солидный альвеолярный тип
В прогностическом плане более благоприятны локализованные опухоли орбиты, паратестикулярных областей, влагалища и мочевого пузыря, т.к. благодаря их расположению возможно их радикальное удаление. Худший прогноз - у РМС, располагающихся в параменингеальных областях, т.е. в носоглотке, параназальных синусах, среднем ухе и на основании черепа. Опухоли этих локализаций обычно невозможно радикально удалить, с чем связана высокая частота местных рецидивов.
РМС относится к химиочувствительным опухолям, поэтому в ее лечении используется пред- и постоперационная терапия, наряду с ЛТ.(Принципы терапии изложены выше).
В настоящее время существуют три крупные международные кооперативные группы по лечению РМС (IRS, SIOP, AIEOP/ICG), которые имеют разные протоколы лечения больных с РМС. Существующие протоколы лечения отличаются более или менее частым применением ЛТ, дозами облучения, разлтчными режимами использования антрациклинов и длительностью терапии. Большинство современных программ лечения обеспечивают долговременную выживаемость больных с РМС с локализованной опухолью в случае её радикального удаления на уровне 80%. При местно распространенном процессе, если при использовании ХТ в сочетании с ЛТ и операцией удается достичь полной ремиссии, 5-летняя выживаемость этих больных составляет около 70% (за исключением параменингеальной локализации и альвеолярного гистологического типа). При наличии метастазов долговременная выживаемость не превышает 25%.
Страница 200
Articles
Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
