Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 
               2018 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 2, СТ. 38 (сс. 159-205) // Июль, 2001 г.

"ЦИКЛ ЛЕКЦИЙ ПО ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ"

ОПУХОЛЬ ВИЛМСА

Санкт-Петербург, 2001



Глава 11.

В 1814 году доктором Rance впервые опухоль почки, обнаруженная у маленького ребенка, была расценена как злокачественная. Затем подробное описание этой опухоли было дано хирургом Max Wilms, в честь него эта опухоль и была названа опухолью Вилмса.

Долгое время, приблизительно в течение ста лет, эта опухоль считалась убийцей детей. По частоте распространения среди всех злокачественных опухолей она занимает шестое место и встречается с частотой 1 на 10 000 детей. Среди мальчиков и девочек частота ее возникновения приблизительно одинаковая. Нередко опухоль диагностируется уже при рождении ребенка, но пик диагностики опухоли Вилмса приходится на возраст 2-3 года. Старше восьмилетнего возраста эта опухоль диагностируется очень редко. Опухоль Вилмса может быть двухсторонней. Поражение обеих почек встречается в 8% и чаще бывает у детей до двух лет.

Молекулярно-биологические и генетические изменения.

В последнее время в понимании молекулярной биологии опухоли Вилмса произошел заметный прогресс. Отмечено, что опухоль Вилмса нередко сочетается с врожденными пороками, такими как аниридия, гемигипертрофия, пороки гениталий (крипторхизм, гипоспадия, псевдогермафродитизм), особенно у мальчиков. Также опухоль Вилмса диагностируется преимущественно среди пациентов с такими синдромами, как Denys-Drash-синдром, WAYR-синдром, синдром Beckwith-Wiedemann.

Пациенты с опухолью Вилмса имеют нормальный кариотип, однако у них, также как и у больных с аниридией, имеются структурные повреждения короткого плеча 11 хромосомы. Недавно установлено, что предполагаемый ген опухоли Вилмса WT1 находится в 13 локусе, а WT2 в 15 локусе короткого плеча 11 хромосомы. Оказалось, что этот ген первично экспрессируется в бластемных клетках почки в критический период ее внутриутробного развития. Он кодирует цинк-протеин, который, как предполагается, играет роль опухолевого супрессора. Однако, в тех случаях, когда нет потери ни в 11р13, ни в 11р15, видимо, есть повреждение другого гена, который находится вне этих двух локусов. Установлено, что для развития опухоли Вилмса необходим каскад молекулярно-генетических повреждений, в резульате которых создаются патофизиологические условия для размножения и распространения популяции клеток-мишений с патологическим генотипом. Как следствие этого, происходит увеличение патологического клона клеток и соответственная прогрессия роста опухоли.

Морфология опухоли

Опухоль Вилмса характеризуется огромным морфологическим разнообразием, демонстрируя широкий клеточный и тканевый спектр. Термины " нефробластома" и "опухоль Вилмса" являются синонимами, хотя первый в большей степени определяет природу опухоли, однако второй в силу исторически сложившейся традиции используется чаще. Макроскопически нефробластома представляет собой опухоль, развивающуюся в любой части почечной паренхимы. По структуре опухоль гетерогенная с участками кистозного характера, некрозом и кровоизлияниями. Опухоль, развиваясь в почечной паренхиме и увеличиваясь в размерах, практически всегда деформирует чашечно-лоханочный аппарат почки. Нередко опухоль распространяется за капсулу почки в окружающие ткани. Почечные сосуды, мочеточник могут быть вовлечены в опухолевый процесс. Региональные лимфоузлы поражаются чаще, отдаленные лимфоузлы -реже, так как метастазирование преимущественно имеет гематогенный характер.

Микроскопически - это эмбриональная опухоль, гистологическая картина которой чрезвычайно разнообразна. Классическая нефробластома микроскопичеки представляет сочетание трех клеточных типов: бластемного, стромального и эпителиального. Незрелые клетки почечной паренхимы называются клетками почечной бластемы. Каждый клеточный тип может быть представлен в разной степени и даже отсутствовать. Выраженность каждого гистологического признака имеет разное прогностическое значение. Тактика лечения определяется не только стадией процесса, но и гистологическим вариантом опухоли.

Согласно рекомендациям SIOP-протокола, нефробластома по степени злокачественности и прогнозу гистологически может быть разделена на три основных группы. В каждой гистологической группе выделяется несколько подгрупп.

I. Нефробластома низкой степени злокачественности (благоприятный гистологический вариант): -кистозная, частично дифференцированная нефробластома;
-нефробластома с признаками фиброаденоматоза;
-высокодифференцированная эпителиальная нефробластома;
-мезобластная нефробластома.

II. Нефробластома средней степени злокачественности (стандартный гистологический вариант):
-нефробластома смешанного типа;
-эпителиальная нефробластома разной степени дифференциации;
-нефробластома, с большим количеством бластемных клеток;
-нефробластома с богатой стромой (включая фетальный рабдомиоматозный подтип);
-нефробластома с тотальным или субтотальным регрессом опухоли.

III. Нефробластома высокой степени злокачественности (неблагоприятный гистологический вариант):
-нефробластома с анаплазией клеток;
-нефробластома с саркоматозной стромой;
-светлоклеточная саркома.

В NWTS протоколе (США) благоприятный и стандартный гистологический варианты объединены в один гистологический тип - благоприятный.

Некоторые авторы светлоклеточную саркому и рабдоидную саркому почки не относят к истинным нефробластомам. В SIOP-протоколе светлоклеточная саркома оставлена в группе опухолей высокой степени злокачественности, а рабдоидная саркома исключена. Роль патоморфолога в корректной диагностике опухоли Вилмса двойная. Помимо определения гистологического варианта патоморфолог устанавливает точную стадию процесса, гистологически подтверждая поражение тех или иных органов и тканей, поскольку хирург в момент операции устанавливает стадию приблизительно, т.е. макроскопически.

Клиническая картина.

Больные, страдающие опухолью Вилмса, не имеют каких-то определенных клинических симптомов. Чаще всего обнаружение опухоли является случайной находкой, причем опухоль выявляется почти всегда родителями ребенка во время игры или купания.

Гематурия (как макро- так и микро-) - один из симптомов опухоли Вилмса, который встречается у одного из четырех пациентов.

В 25% случаев регистрируется повышение АД, однако маленькие дети редко жалуются на головную боль, а врач редко связывает этот симптом с опухолевым поражением почки.

Повышение температуры, боли в животе, желудочно-кишечные проблемы могут быть симптомами опухоли, однако они не являются обязательными и редко именно они заставляют заподозрить опухоль.

Первыми симптомами может быть и клиника острого живота в результате разрыва капсулы опухоли. Такие дети попадают на операционный стол, и обнаружение опухоли может быть неожиданной находкой. Опухоль очень нежная и должна пальпироваться настолько осторожно, насколько это возможно, чтобы избежать разрыва капсулы.

Диагностические исследования.

Анализ крови не выявляет каких-то изменений, специфичных для опухоли Вилмса. Чаще всего можно отметить гипохромную анемию, незначительный лейкоцитоз и ускорение СОЭ, однако эти изменения не являются постоянными. Специфических изменений в биохимических исследованиях также не отмечено.

В анализе мочи может быть белок, лейкоцитурия, гематурия, однако и эти изменения выявляются не всегда. Исследование мочи на наличие катехоламинов является необходимым в плане дифференциальной диагностики с нейробластомой.

Внутривенная урография и ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства являются самыми необходимыми для диагностики этого вида опухоли. Используя эти два метода, опухоль Вилмса может быть диагностирована в 95% случаев до оперативного вмешательства.

УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства является необходимым и первым исследованием, которое должно выполняться во всех случаях обнаружения опухоли в животе у детей. Это исследование является простым, быстрым и неинвазивным. Оно полезно также в дифференциальной диагностике между кистой и опухолью, очень помогает в обнаружении небольшой опухоли во второй почке, выявляет метастатическое поражение печени, поражение забрюшинных лимфоузлов. УЗИ используется и для оценки эффекта проводимого лечения. Этот метод является основным в период наблюдения за пациентом после завершения программы лечения.

Внутривенная урография - очень информативный диагностический метод. На урограмме можно определить размеры и локализацию опухоли, изменения со стороны чашечно-лоханочного аппарата, который чаще всего деформирован, сдавлен. Особое внимание должно быть обращено на функционирование второй почки, что прекрасно оценивается по урограммам.

В последние годы в диагностике опухоли Вилмса широко используется КТ брюшной полости. Она может заменить УЗИ и внутривенную урографию. Этот метод весьма полезен в сомнительных случаях. Минимальное поражение второй почки, метастатическое поражение печени, поражение парааортальных лимфоузлов, распространение процесса по нижней полой вене могут быть выявлены только на КТ. В связи с этим исследования последних лет рекомендуют КТ как обязательный диагностический метод. В последние годы ядерный магнитный резонанс наряду с КТ занимает одно из ведущих мест (Рис. 11-1).

Рисунок 11-1. КТ. Опухоль Вилмса слева.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, производимое в двух проекциях, является рутинным и обязательным методом. Оно производится с целью выявления метастатического поражения легких. В настоящее время предпочтительнее при первичном обследовании производить КТ органов грудной клетки, так как это исследование позволяет выявить микрометастазы, которые не диагностируются при рутинном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки.

Почечная артериография не является рутинным методом в детской онкологии и должна выполняться только в отдельных случаях, а именно при опухолях подковообразной почки, в случаях двухстороннего поражения.

Другие диагностические методики рекомендуются только в отдельных случаях, когда выявлются какие-либо определенные симптомы или при определенном гистологическом варианте опухоли.
Страница 193вверх (Онкология)

Биопсия.

Как было отмечено выше, диагноз опухоли Вилмса может быть поставлен, используя УЗИ и внутривенную урографию, в 95% случаев. Для детального гистологического ответа необходимо достаточно большое количество материала. Необходимое количество материала не может быть получено посредством чрезкожной аспирационной биопсии. С другой стороны, чрезкожная аспирационная биопсия может быть причиной разрыва капсулы опухоли. По этим причинам в настоящее время проведение аспирационной биопсии не рекомендуется, она может быть полезна только в сомнительных случаях.

Дифференциальный диагноз

В первую очередь следует исключить нейробластому забрюшинной локализации. В этом случае на УЗИ и внутривенной урографии почка чаще всего не изменена, чашечно-лоханочный аппарат не деформирован, однако изменено местоположение почки. При нейробластоме надпочечника почка смещена книзу, при поражение симпатических ганглиев - почка заметно смещена латерально от позвоночника. В дифференциальном диагнозе также помогает исследование мочи на катехоламины.

Если опухоль почки выявляется в возрасте до 6 месяцев, то это чаще всего мезобластная нефрома. Светлоклеточная саркома нечастая опухоль почки, однако в случае поражения костей всегда следует думать в первую очередь об этом виде опухоли. Гистологический диагноз в первом и втором случае будет иметь решающее значение.

Если опухоль почки диагностируется после 12 лет, то надо подумать о карциноме почки.

Доброкачественные кистозные поражения почечной ткани нередко симулируют клиническую картину опухоли Вилмса, однако УЗИ и внутривенная урография рассеивают эти сомнения.

Стадирование

В настоящее время двумя ведущими школами детских онкологов (SIOP - NWTS - национальная программа по опухоли Вилмса в США) предложена единая стадийная классификация для пациентов с опухолью Вилмса. Она включает 5 стадий опухолевого распространения и проводится по результатам операции.

Стадия I - опухоль ограничена почкой и полностью удалима.

Стадия II - опухоль выходит за пределы почки, но полностью удалима, гистологически подтверждена:
-инвазия за капсулу почки (околопочечная и околоворотная клетчатка);
-инвазия лимфоузлов ворот почки, и парааортальных лимфоузлов (при отсутствии поражения лимфоузлов регистрируется II(N-) стадия, при их вовлечении - II(N+) стадия);
-инвазия экстраренальных сосудов;
-инвазия мочеточника;

Стадия III - опухоль выходит за пределы капсулы почки, неполное удаление или:
-дооперационная биопсия;
-разрыв капсулы почки до или во время операции;
-метастазы по брюшине;
-поражение абдоминальных лимфоузлов;
-опухоль за пределами хирургического разреза.

Стадия IV - отдаленные метастазы (в легкие, печень, кости, головной мозг и др. органы).

Стадия V - двухсторонняя нефробластома.

Прогностические факторы.

Четко установлено, что пациенты с благоприятным и стандартным гистологическим вариантами опухоли имеют лучший прогноз, чем с неблагоприятным гистологическим вариантом опухолевого поражения.

Вторым важным прогностическим фактором является степень распространения опухолевого процесса. Коэффициент выживаемости уменьшается от I стадии к IV-ой. Исход у больных с IIN+ стадией может быть сравним с III стадией заболевания. Исход заболевания у больных с билатеральной опухолью зависит от степени поражения обеих почек и чувствительности опухоли к лечению. На современном этапе отмечается высокое прогностическое значение выявление хромосомных поломок.

Лечение

В последние годы достигнуты большие успехи в лечении опухоли Вилмса. Более чем 80% пациентов могут быть полностью излечены, а при метастатическом поражении легких выживаемость приблизилась к 60%. Больные с билатеральным поражением также имеют высокий шанс на успех.

В настоящее время в лечении опухоли Вилмса используется сочетание трех методов: оперативного, лучевого и химиотерапевтического. В связи с блестящими результатами лечения этого вида опухолевого поражения в последние годы были изменены некоторые подходы к лечению, позволившие уменьшить риск возможных осложнений без ухудшения отдаленных результатов.. Так, из большинства протоколов был исключен ЦФ, так как он увеличивал риск стерилизации детей с опухолью Вилмса, которые высоко курабельны. Также были сужены показания к лучевому лечению, без ухудшения выживаемости.

Хирургическое лечение

Тотальное удаление опухоли является ключевым моментом в лечении. В первую очередь следует определить время операции во взаимосвязи с терапевтическими методами лечения.

Детские онкологи из США предпочитают начинать лечение с операции, позволяющей произвести точное хирургическое и патоморфологическое стадирование опухолевого процесса и получить четкий гистологический диагноз. Эти два фактора имеют решающее значение в выборе последующей терапии. Однако при распространенном опухолевом поражении или при тромбозе нижней полой вены, а также в ряде других случаев оперативное лечение не может быть первичным, в этих случаях лечение начинается с химиотерапии. Европейская школа детских онкологов считает, что хирургическое лечение не должно быть первичным.

На основании значительного опыта и полученных результатов Международное общество детских онкологов (SIOP) рекомендует начинать лечение с предоперационного курса химиотерапии, который позволяет уменьшить размеры первичной опухоли, что в свою очередь уменьшает частоту разрыва капсулы опухоли и делает хирургическое вмешательство более радикальным. Очень важны технические моменты операции, которые хорошо определены в SIOP-протоколе. Опухоль должна удаляться через большой абдоминальный разрез (не забрюшинный).

При перевязке сосудов хирург должен стараться в первую очередь перевязать почечную вену, затем почечную артерию. Почечная вена должна быть тщательно исследована на предмет ее инвазии опухолью, или тромбоза (опухолевая эмболия). Любые тромбы должны быть удалены и исследованы гистологом. Нижняя полая вена может быть также инфильтрирована или тромбирована опухолью.

Почка с опухолью должна быть иссечена очень широко вместе с прилежащими лимфоузлами и перитонеальными тканями. Если опухоль прорастает в диафрагму или m.psoas, брюшину, полезнее увеличить разрез, чем рисковать разрывом капсулы опухоли во время ее удаления. Надпочечник может быть сохранен, если он не вовлечен в опухолевый процесс, за исключением случаев поражения верхнего полюса почки.

Мочеточник должен быть перевязан и резецирован так низко, как это возможно, предпочтительнее на уровне мочевого пузыря. Подозрительные или пораженные лимфоузлы должны быть удалены, удаление парааортальных лимфоузлов не является необходимым, если они не поражены, однако один парааортальный лимфоузел должен быть взят на исследование. Брюшная полость должна быть осмотрена полностью и все подозрительные на поражение ткани должны быть удалены, при невозможности удаления биопсированы.

Противоположная почка и печень должны быть осмотрены. Ложе опухоли может быть отмечено рентгеноконтрастными скрепками, (металлические скрепки не желательны из-за последующих КТ и ЯМР исследований, так как будут создаваться артефакты). Очень важно, чтобы хирург послал весь удаленный операционный материал и четко описал распространение опухолевого процесса. Необходима тесная связь между патологоанатомом и хирургом для того, чтобы правильно было произведено послеоперационное стадирование.

Без сомнения, самым важным является выполнение операции в самый оптимальный период, то есть опухоль должна быть уменьшена химиотерапией максимально, что делает операцию более легкой, безопасной и уменьшает риск разрыва капсулы. За исключением острых показаний к оперативному вмешательству (разрыв капсулы и клиника острого живота, некупируемая макрогематурия) нет необходимости в срочном оперативном вмешательстве.

Лучевая терапия.

Долгое время оперативный подход был единственным методом лечения. После того, как лучевая терапия была добавлена к оперативному методу, эффективность лечения значительно увеличилась. Однако длительный опыт применения лучевого метода лечения выявил ряд тяжелых побочных эффектов, таких как влияние на рост костей и мягких тканей. В последние годы достигнуты успехи в лечении опухоли Вилмса химиотерапией, что позволило уменьшить показания к лучевому лечению без потери эффективности лечения. Сейчас ясно, что пациенты с I и II(N-) стадией заболевания не нуждаются в применении лучевой терапии. Постоперационная лучевая терапия нужна в группах с плохим прогнозом, то есть у больных со II(N+) стадией при поражении лимфоузлов, у больных с III стадией заболевания, а также при неблагоприятном гистологическом варианте опухоли, за исключением I стадии заболевания. Доза лучевой терапии определяется степенью опухолевого распространения. Поле лучевой терапии определяется операционными находками и объемом опухолевого поражения. Обьем облучения может колебаться от ложа удаленной почки до облучения всей брюшной полости (например, при разрыве капсулы почки). В случае метастатического поражения легких возможно применение лучевой терапии в дозе 15 Гр. При метастатическом поражении печени также возможно облучение в дозе 20 Гр.

Химиотерапия.

В настоящее время современные методы ХТ позволили значительно улучшить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с опухолью Вилмса. Большая роль отводится дооперационной ХТ, которая способна уменьшить размеры опухоли, предотвратить разрыв капсулы опухоли во время операции, сделать оперативное вмешательство менее травматичным.

Самыми эффективными химиопрепаратами являются винкристин, адрибластин, ифосфамид, актиномицин "Д", карбоплатин. В настоящее время с целью уменьшения кардиотоксичности используется эпирубицин. В большинстве протоколов циклофосфан исключается, так как увеличивает риск стерилизации у детей с опухолью Вилмса, которые могут быть высоко курабельны.

Среди пациентов с опухолью Вилмса следует выделить несколько особых групп.

1.Больные в возрасте до 6 месяцев представляют особую группу по ряду причин. Эти пациенты чаще всего имеют мезобластный вариант опухоли и I стадию заболевания. Опухоль обычно хорошо удалима и не требует предоперационного курса химиотерапии. Лечение нередко заканчивается только оперативным вмешательством. Однако, если после операции диагностируется II или III стадии заболевания, то в этом случае пациенты лечатся согласно протоколу для установленной стадии болезни. Если эти больные первично имеют опухоль очень больших размеров, то может быть показан предоперационный курс химиотерапии винкристином.

2.Больные с билатеральным поражением. До недавнего времени эти больные имели чрезвычайно плохой прогноз, однако в сейчас эти пациенты не считаются безнадежными, однако они требуют индивидуального подхода. Ключевым моментом в определении тактики лечения является точность определения степени поражения обеих почек. В этих случаях бывает полезна двусторонняя артериография. Предоперационный курс ХТ следует продолжать до тех пор, пока имеет место уменьшение опухоли. Затем следует оперативное вмешательство, одно или двухстороннее, чаще всего резекция почки с опухолью. Во время операции следует стремиться к сохранению максимального количества нормальной почечной ткани.

Постоперационная ЛТ может быть использована, если она необходима, но надо максимально избегать лучевого повреждения оставшейся почечной ткани. Доза лучевого лечения может быть 12 Гр. Постоперационная ХТ проводится согласно стадии заболевания и гистологической картине опухоли.

Рецидивы

Около 90% рецидивов возникают в течение первых 24 месяцев от начала терапии. Рецидив может быть или в виде местного возобновления роста опухоли или метастатического поражения. Локальные рецидивы могут быть внутрибрюшинные, тазовые или забрюшинные и имеют серьезный прогноз. Чаще всего рецидивы возникают у больных с поражением верхнего полюса почки, с опухолями больших размеров, и при разрыве капсулы опухоли. Лечение рецидивов требует также индивидуального подхода. Желательно использование более эффективных химиотерапевтических препаратов: карбоплатина, вепезида, ифосфамида.

Страница 194вверх (Онкология)
Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100