Отбор комплексных композиций протекторов гипераммонемии и острой печеночной энцефалопатии Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Отбор комплексных композиций протекторов гипераммонемии и острой печеночной энцефалопатии

Гришина Е.В.1, Кравченко И.Н.2, Лобанов А.В.2, Сергеев А.И.3, Садовникова Е.С.2, Дынник В.В.1

1Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290, Пущино, РФ, Институтская, 3
2Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Филиал Института биоорганической химии РАН. имени акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, 142290, Московская обл.,Пущино, просп. Науки, 6
3Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биофизики клетки РАН,

Резюме
Цель исследований: отбор и тестирование на моделях животных с гипераммонемией композиций природных веществ, способных обеспечить эффективное снижение концентрации иона аммония (NH4+) в крови и предотвратить или замедлить развитие острой печеночной энцефалопатии (дисфункции мозга) и гибель животных при гипераммонемии. В экспериментах использована модель острой аммонийной интоксикации, основная на интраперитонеальном введении животным (мыши и крысы) летальных доз NH4Cl (LD100), без или в сочетании с другими печеночными токсинами (пропионовая кислота, ССl4 и др.). Проведен скрининг эффективности индивидуальных веществ, взятых из классов амино и карбоновых кислот, метиламинов и др., а также их различных сочетаний. В качестве препарата сравнения использована распространенная в медицинской практике композиция, включающая L- орнитин и L-аспартат (LoLa, препарат ?ГепаMерц?). Показано, что только композиции, включающие: (1) L- глутамат, сукцинат, L- аргинин, L- карнитин, L- Ацетилкарнитин и бетаин ( введение в дозе 1.25 г/кг), (2) L- орнитин и L-аспартат (1.25 г/кг) и (3) L- аргинин, L- карнитин и бетаин (3г/кг) обеспечивают 100% выживание мышей при их введении за 15 мин до введения NH4Cl (LD100 =16.0-16.5 ммол/кг). В отличие о мышей, выживаемость крыс при введении композиции (3), составляет 60%, ввиду плохой переносимости животными высоких доз этого состава. При комбинированном действии NH4Cl и других токсинов композиция (1) является наиболее эффективной.

Ключевые слова
гипераммонемия, печеночная энцефалопатия, отбор гепатопротекторов и проекторов энцефалопатии

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Bajaj S. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy.//Aliment Pharmacol. Ther.2010. vol. 31(5). pp. 537-547.

2.Nencki M., Pawlow J.P., Zaleski J. Ueber den Ammoniakgehalt des Bluttes und der Organe. Die Harnstoffbildung bei den Saugetieren.// Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1896. vol.37. pp.26-51.1896.

3. Eck N.V. K voprosu o perevyazkie vorotnoij veni. Predvaritelnoye soobshtshjenye. // Voen. Med. J ( Rus). 1877. vol.130. N 2. .p1.

4. McDermott W.V. Jr. The role of ammonia intoxication in hepatic coma.// Bull. N. Y. Acad. Med. 1958. vol. 34(6). pp.357-65.

5. Sherlock S. Hepatic coma. //Gastroenterology. Official publication of the American Gastroenterological Association. 1961. vol.07. pp. 1-8.

6. Rose C.F. Ammonia-lowering strategies for the treatment of hepatic encephalopathy.// Clin Pharmacol Ther. 2012. vol.92. pp.321-31.

7. Kircheis G., Wettstein M., Dahl S.V., Haussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-Laspartate in the management of hepatic encephalopathy. [Review].// Metab. Brain Dis. 2002 vol.17. pp. 453-62.

8. Acharya S.K., Bhatia V., Sreenivas V. et al. Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study.//Gastroenterology. 2009 vol.136(7). pp.2159-68.

9. Jalan R., Jalan K. N. Compositions Comprising Ornithine And Phenylacetate Or Phenylbutyrate For Treating Hepatic Encephalopathy.// Patent: US 20080119554 A1. 2008.

10. Braissant O, McLin V.A., Cudalbu C. Ammonia toxicity to the brain. //J Inherit Metab Dis. 2013. vol.36. pp. 595-612.

11. O'Connor J.E., Costell M., Grisolía S. Protective effect of L-carnitine on hyperammonemia.// FEBS Lett. 1984. vol.166(2). pp. 331-4.

12. Coude F.X., Sweetman L., Nyhan W.L. Inhibition by propionyl-coenzyme A of N-acetylglutamate synthetase in rat liver mitochondria. A possible explanation for hyperammonemia in propionic and methylmalonic acidemia.// J Clin. Invest. 1979. vol. 64(6). pp.1544-51.

13. Hindfelt B., Siesjö B.K. Cerebral effects of acute ammonia intoxication. II. The effect upon energy metabolism. //Scand J Clin Lab Invest. 1971. vol. 28(3). pp.365-74.

14. Kosenko E., Kaminsky Y., Grau E. et al. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+,K(+)-ATPase. //J Neurochem. 1994. vol. 63(6). pp. 2172-8.

15. Häussinger D., Görg B. Interaction of oxidative stress, astrocyte swelling and cerebral ammonia toxicity. //Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010. vol.13. pp.87- 92.

16. Montoliu C., Llansola M., Monfort P. et al. Role of nitric oxide and cyclic GMP in glutamate-induced neuronal death. //Neurotox Res. 2001 . vol.3(2). pp.179-88.

17. Brusilow S.W., Koehler R.C., Traystman R.J., Cooper A.J. Astrocyte glutamine synthetase: importance in hyperammonemic syndromes and potential target for therapy.// Neurotherapeutics. 2010. vol.7. pp.452-70.

18. Shawcross DL, Davies NA, Williams R, Jalan R. Systemic inflammatory response exacerbates the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis.// J Hepatol. 2004. vol.40(2). pp.247-54.

19. Lux HD. Ammonium and chloride extrusion: hyperpolarizing synaptic inhibition in spinal motoneurons. //Science. 1971. vol.73. pp. 555-7.

20. Raabe W, Gumnit RJ. Disinhibition in cat motor cortex by ammonia. // J Neurophysiol. 1975. vol.38. pp. 347-55.

21. Rangroo Thrane V, Thrane AS, Wang F, Cotrina ML, Smith NA, Chen M, et al. Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering.// Nat Med. 2013. vol.19. pp.1643-8.

22. 6. Dynnik V.V., Kononov A.V., Sergeev A..I, Zinchenko V.P. To break or to brake neuronal network accelerated by ammonium ions? //PLoS ONE, 2015, vol. 28, N10(7), pp. 1-30. e0134145, DOI: 10.1371/journal.pone.0134145. PMID:26217943

23. Turovsky E.A., Turovskaya M.V., Dolgacheva L.P, et al. Acetylcholine promotes Ca2+ and NO-oscillations in adipocytes implicating Ca2+→NO→cGMP→cADP-ribose→Ca2+ positive feedback loop--modulatory effects of norepinephrine and atrial natriuretic peptide. // PLoS One. 2013. vol.8(5). pp. 1-18.e63483. doi: 10.1371/journal.pone.0063483. PMID: 23696827

24. Kloiber O., Banjac B., Drewes L.R. Protection against acute hyperammonemia: the role of quaternary amines.// Toxicology. 1988. vol.49(1). pp.83-90.

25. Malaguarnera M., Pistone G., Astuto M. et al. L-Carnitine in the treatment of mild or moderate hepatic encephalopathy. //Dig Dis. 2003

. vol.21(3). pp.271-5.

26. Бабак О.Я., Фролов В.М., Харченко Н.В. ?ГЛУТАРГИН-фармакологическое действие и клиническое применение?. Харьков. Изд.?Элтон-2?. 2005.455 с.

27. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Уварова О.В. и др. Исследования на эффективность и безопасность использования многокомпонентного состава ?Хелпер-1? у пациентов с печеночной энцефалопатией на фоне цирроза печени вирусной этиологии. // Cб. статей ?Рецепторы и внутриклеточная сигнализация?. Отв. Ред. Зинченко В.П. и Бережнов А.В. Москва. Изд. ООО ?ИДВ. Ема?. 2013. т.2. стр.417-421.

28. Grishina E.V., Galimova M.H., Djafarov R.H. et al. Induction of cyclosporine-sensitive mitochondrial permeability transition pore by substrates forming acetyl-CoA under normal conditions and in type 2 diabetes. // Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology.2016. vol?10(1). pp.11-18.