Медико-биологический
информационный портал
для специалистов
 
БИОМЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ Medline.ru

СОДЕРЖАНИЕ ЖУРНАЛА:
Физико-химическая биология

Клиническая медицина

Профилактическая медицина

Медико-биологические науки


АРХИВ:

Фундаментальные исследования

Организация здравохраниения

История медицины и биологии



Последние публикации

Поиск публикаций

Articles

Архив :  2000 г.  2001 г.  2002 г. 
               2003 г.  2004 г.  2005 г. 
               2006 г.  2007 г.  2008 г. 
               2009 г.  2010 г.  2011 г. 
               2012 г.  2013 г.  2014 г. 
               2015 г.  2016 г.  2017 г. 

Редакционная информация:
        Опубликовать статью
        Наша статистика


 РЕДАКЦИЯ:
Главный редактор

Заместители главного редактора

Члены редколлегии
Специализированные редколлегии


 УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

ООО "ИЦ КОМКОН".




Адрес редакции и реквизиты

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

Российская поисковая система
Искать: 


ТОМ 1, СТ. 5 (стр. 59-64) // Декабрь, 2000 г.

ВПЕРВЫЕ В МИРЕ - в РОССИИ !

О препарате \"ДЕЛЬТАРАН\"
Общие сведения о препарате Дельтаран для специалистов



Состав и форма выпуска
ДЕЛЬТАРАН - синтетический нонапептид, структурно соответствующий своему эндогенному аналогу. Дельтаран - смесь синтетического эндогенного нонапептида, называемого дельта-сон индуцирующим пептидом, (1 весовая часть) и аминокислоты глицина (10 весовых частей). Дельта-сон индуцирующий пептид имеет следующую аминокислотную последовательность: триптофанил-аланил-глицил-глицил-аспартил-аланил- серил-глицил-глутаминовая кислота. Дельтаран выпускается в виде ампул с лиофилизированным порошком или пористой массой белого цвета без запаха, хорошо растворим в воде. В ампуле содержится 0,3 мг дельта-сон индуцирующего пептида и 3мг глицина. Препарат предназначен для интраназального применения.

ДЕЛЬТАРАН перед употреблением разводится кипячёной водой комнатной температуры в количестве 1 мл, а затем закапывается по одной - две капли в среднюю часть носа, в зону разветвления окончаний обонятельного нерва, как известно, не имеющего синапсов на пути в ЦНС, с интервалом 10-20 минут. После интраназального введения препарат достигает таламических ядер через 1,5-2 минуты. Стабилизирующий эффект развивается, в зависимости от уровня эндогенных пептидов, в течение от 3 минут до 1,5 часов. Фармакологические свойства
По спектру своей фармакологической активности пептид дельта-сна обладает ярко выраженным стресс - протекторным и адаптивным действием (в отечественной и зарубежной литературе уже имеются сотни публикаций на эту тему) и перспективен для широкого медицинского применения не только в наркологии, но и в неврологии, кардиологии, геронтологии, онкологии и в ряде других областей медицины. Пептид дельта-сна как основной действующий компонент Дельтарана является природным, вырабатываемым в организме нейромодуляторным пептидом, обладающим широкой фармакологической активностью. Благодаря своему сильно выраженному стресс - протективному и адаптогенному действию этот пептид значительно увеличивает устойчивость организма к воздействию различных неблагоприятных стрессовых факторов и смягчает тяжесть патологических состояний вследствие заболеваний разной этиологии. Пептид дельта-сна препятствует возникновению или ограничивает выраженность стресс индуцированных патологических процессов в организме, но в тоже время его модулирующее действие не проявляется при нормальном физиологическом состоянии организма. Пептид дельта-сна обладает антидепрессивным и противосудорожным действием, нормализует сон, проявляет анальгетические и антитоксические свойства, повышает умственную и физическую работоспособность, ограничивает вегетативные расстройства. Пептид увеличивает резистентность организма к опухолевому росту и уменьшает метастазирование. Этот нейропептид увеличивает электрическую стабильность сердца и повышает порог фибрилляции, он ограничивает кардиоваскулярные нарушения при стрессе. Пептид дельта-сна уменьшает первичное патологическое влечение к алкоголю и наркотическим веществам, купирует проявления алкогольной и опиатной абстиненции. Фармакологическая стресс-протективная активность пептида дельта-сна связана с его выраженной способностью ограничивать чрезмерное перекисное окисление липидов мембран клеток мозга, крови, печени и др. органов, накопление в них свободнорадикальных активных форм кислорода, уменьшая тем самым серьезные нарушения в функционировании их регуляторных мембранных систем. Пептид дельта-сна поддерживает баланс процессов торможения и возбуждения в мозге и влияет на адаптивную синаптическую пластичность мозга. Мишенью модуляторного действия пептида являются, скорее всего, различные клеточные мембраны, в том числе - плазматические мембраны нервных и других клеток (крови, печени, и. т. д.), митохондриальные, лизосомальные и др. клеточные мембраны. Поддержание нормальных структурных характеристик мембран клеток разного вида является основой для их нормального физиологического состояния, удержания регуляторных процессов в рамках их физиологических норм и предотвращения их патологического срыва.
Страница 59вверх (Дельтаран)

Теоретическое и практическое обоснование применения Дельтарана как адаптивного и стресс-протективного препарата широкого действия.
Значительные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в познании механизмов регуляции физиологических процессов и гомеостаза стали основой изыскания нового класса лекарственных средств, функционально и химически близких к естественным эндогенным биорегуляторам. Разработка лекарственных препаратов на основе природных биологически активных пептидно-белковых молекул, занимающих важное место в регуляции основных физиологических процессов организма, дополняет арсенал лекарственных средств и значительно расширяет возможности медиков в лечении многих заболеваний. Сегодня уже есть реальные возможности разработки на их основе лекарств нового поколения, в частности, для коррекции функциональных сдвигов в Центральной нервной системе, возникающих вследствие действия экстремальных факторов внешней среды и при различных патологических состояниях.
В ИБХ РАН в течение многих лет проводится химико-биологическое изучение одного из регуляторных пептидов, а именно пептида дельта-сна. Его история началась в 1977 году после сообщения швейцарских ученых М.Монье и Г.Шонненбергера (1-2) о выделении гипногенного фактора пептидной природы TrpAlaGlyGlyAspAlaSerGlyGlu из церебральной крови кроликов. Этот фактор вызывал у кроликов увеличение представленности медленно-волнового сна в электроэнцефалограмме после центрального или системного введения в малой дозе, именно с этим связано его название - пептид дельта-сна (DSIP, delta sleep inducing peptide).Сомнительность сомногенных свойств пептида и разочарование в надеждах быстро получить на его основе снотворный препарат, хотя и вызвало определенный скептицизм, тем не менее, явилось стимулом для его более широкого изучения. Дальнейшие исследования(3) выявили большой спектр психофармакологических свойств этого пептида, который можно уверенно отнести к типичным нейромодуляторам, проявляющим полифункциональное и пролонгированное действие на организм.
В связи с отсутствием на момент середины восьмидесятых годов четких представлений о биологической функции пептида дельта-сна ИБХ РАН совместно с рядом медико-биологических учреждений был проведен большой цикл исследований в направлении углубленного изучения биологических свойств этого пептида.
В ходе этих исследований получены убедительные данные о том, что для пептида дельта-сна наиболее выражена адаптогенная и стресс-протективная активность. Системное введение пептида в малых дозах вызывало существенное улучшение различных физиологических и метаболических показателей, нарушаемых под воздействием различных стрессорных факторов.
В одной из пионерских работ(4) в этой области было установленно, что пептид очень эффективно повышал устойчивость и выживаемость животных и сводил к минимуму кардиоваскулярные нарушения, вызываемые острым эмоциональным стрессом. Далее были проведены исследования влияния пептида дельта-сна на животных in vivo в условиях воздействия на организм различных по природе и силе стрессовых факторов (таких как гипоксия и гипероксия, гипокинезия и холод, экспериментальный инфаркт миокарда и применение эпилептогенов, экспериментальный алкоголизм и наркомания, инокуляция опухолевых клеток, метастазирующие опухоли и др.). Эти исследования выявили5-10 уникальную способность пептида существенно ограничивать или предотвращать вызываемые стрессовыми факторами губительные метаболические сдвиги. Пептид проявлял себя как очень эффективный стресс - нормализующий фактор, который способствовал удержанию физиологических процессов в организме в пределах естественной адаптации и препятствовал их патологическим срывам, приводящим к разрушению жизненно важных систем (кардио - и нейропротективный эффект, антиметастатическое и противосудорожное действие и др.).
В течение ряда лет в совместных работах 11-17 с биологами и медиками были исследованы биохимические процессы, лежащие в основе антистрессорного и адаптогенного действия пептида дельта-сна. Проведено изучение влияния ДСИП на активность ГАМК-ергической системы, играющей важную роль в развитии адаптации к стрессорным воздействиям. Установлено, что ДСИП приводит к длительному повышению уровня ГАМК в мозге в целом и особенно в синаптосомах, уменьшает содержание глутаминовой и аспарагиновой кислот, влияя, таким образом, на баланс возбуждающих и тормозных нейромедиаторных аминокислот. Показано воздействие пептида на активность ферментов синтеза и деградации ГАМК. Особенно значительно влияние пептида при стрессе, приводящее к нормализации уровня ГАМК и предотвращающее истощение ГАМК-системы. В ходе изучения чувствительных параметров постстрессорных изменений в тканях и крови с использованием ряда физико-химических и биохимических методов определения антиоксидантной и свободнорадикальной активности было показано, что сам пептид дельта-сна не обладает прямой антиоксидантной активностью. Но при этом он проявляет выраженное антиоксидантное действие, существенно снижая концентрацию конечного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (МДА) в тканях мозга и на периферии и оказывает ингибирующее действие ДСИП на процесс накопления свободных радикалов в гипоталамусе крыс при гипоксии. Показано существование положительной корреляции между глубиной стрессорного воздействия и концентрацией МДА в тканях. Установлено, что антиоксидантное действие ДСИП является следствием его влияния на первичные стресс индуцированные процессы и сопряжено с активацией основных клеточных антиоксидантных ферментов в различных тканях. Антиоксидантные свойства ДСИП и его способность повышать емкость антиоксидантной системы организма являются составной частью механизма его антистрессорного эффекта, поскольку, как известно, перекисное окисление липидов является обязательной компонентой стресс-реакции в организме. Выявлена также способность пептида модулировать активность большого числа регуляторных мембрано-ассоциированных и мембранных клеточных ферментов.

Страница 60вверх (Дельтаран)

Установлено долговременное и значительное влияние нейропептида на активность протеолитических ферментов сыворотки крови и мозга крыс и устойчивость лизосомальных мембран в условиях стресса. Это модулирующее воздействие пептида было направлено на компенсацию стресс индуцированных изменений и на предотвращение патологических деструктивных отклонений в интенсивности протеолитических процессов, играющих важную роль в метаболизме. С помощью электронной микроскопии на тонких срезах сенсомоторной коры головного мозга крыс были получены данные о регуляторном участии ДСИП в явлениях пластичности ЦНС. В зависимости от физиологического статуса организма ДСИП оказывал различное регулирующее влияние на активность возбуждающих и тормозных синапсов, результатом которого являлась защита от повреждающего воздействия стрессовых факторов или создание состояния неспецифической преадаптации, которое характерно для начальных этапов стресса. Это состояние характеризовалось соответствующими морфометрическими изменениями аксосоматических и аксошипиковых синапсов, приводившими к ограничению патологических сдвигов в балансе их тормозной и возбуждающей активности.
Инициирование пептидом дельта-сна адаптивных синаптических механизмов проявлялось не только в ультраструктурных изменениях, но и в ряде выявленных метаболических сдвигах, имеющих отношение к процессам, протекающим в нейрональных мембранах при синаптической трансмиссии. Полученные в ходе проведенных исследований данные позволяют полагать, что модуляторное действие пептида связано с молекулярными механизмами синаптической пластичности.
Проведенные исследования биологической активности ДСИП и механизма его действия стали основой понимания широты фармакологического потенциала пептида и перспективности его применения в медицине. Проведенные официальные клинические испытания Дельтарана в наркологии, так и целый ряд выполненных пилотных клинических исследований Дельтарана в других областях медицины свидетельствуют о наличии реальных предпосылок для его широкого медицинского использования.
Так, Дельтаран проявил себя как эффективное средство в онкологической практике. Препарат, благодаря своему антиметастатическому и антитоксическому действию значительно улучшал переносимость больными курсов химиотерапии, повышал ее эффективность и снижал выраженность токсических поражений.
Препарат позволял сократить крайне опасный период цитопении после высокодозной химиотерапии у онкологических больных (детей и взрослых).
В качестве примера приводим следующее исследование:
"Карты биоэлектрической активности головного мозга больного ребенка (диагноз: Cаркома Юинга в/ 3 правой бедренной кости) в процессе курса высокодозной химиотерапии".
(Исследование выполнено нейрофизиологом Синюхиным А.Б., ИЦ "КОМКОН")

1-ое исследование - распределение активности по конвекситальной поверхности до начала химиотерапии.
2-ое - в течении куса химиотерапии
3-е -после курса химиотерапии на фоне развившейся цитопении
4-ое - перед следующим курсом химиотерапии после курса Дельтарана
5-ое - следующий курс химиотерапии
6 -ое - после курса химиотерапии на фоне цитопении
7 -ое - после выхода из цитопении

Дельтаран

Страница 61вверх (Дельтаран)

Первое исследование выявило преобладание медленноволновой активности (дельта- и тета-) в диапазоне 0-4 кол/ сек, доля которой увеличивается на фоне химиотерапии (2-ое исследование).
Сочетанное с химиотерапией введение Дельтарана приводит к стойкому снижению медленноволновой активности с одновременной стабилизацией альфа-ритма. Т.о. , представленные исследования наглядно иллюстрирует положительное действие препарата Дельтаран по нормализации ритмики головного мозга на фоне применения высокодозной химиотерапии.
На первом этапе препарат использовался в трех хосписах, у пациентов в терминальной фазе заболевания. Оценка влияния препарата на общее состояние 30 пациентов показала улучшение общего состояния и снижение потребности в наркотических анальгетиках у 2/3 больных. Результаты данной клинической апробации позволили провести оценку эффективности применения Дельтарана у 312 больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций, III-IV стадий, подвергавшихся химиотерапии и оперативному лечению. Было показано, что применение Дельтарана не сопровождалось нежелательными побочными эффектами, улучшало переносимость наркоза и укорачивало сроки выхода из него, существенно улучшало послеоперационное течение и общее состояние больных, существенно облегчало состояние больных в процессе химиотерапии. Положительные результаты были получены также и при изучении возможности применения Дельтарана у детей (83 чел.), подвергающихся интенсивной полихимиотерапии по поводу новообразований различного гистологического типа и локализации (18). Данные, полученные при клиническом изучении Дельтарана у взрослых и детей, больных онкологическими заболеваниями, свидетельствуют о его несомненной эффективности в плане сокращения длительности постцитостатической цитопении. Этот эффект Дельтарана позволил значительно сократить период лейкопении и снизить частоту инфекционных осложнений.
В качестве другого примера можно привести данные клинического тестирования Дельтарана на больных с дисрегуляторной атеросклеротической энцефалопатией.(Таблицы 1,2).

Таблица 1. Динамика нейрологических синдромов
Синдром 1 группа (30 чел.) Вазоактивная терапия 11 группа (30 чел.) Вазоактивная терапия + Дельтаран
Частота встречаемости Средний балл выраженности Частота встречаемости Средний балл выраженности
До лече ния После лече ния До лечения После лече ния До лече ния После лече ния До лече ния После лече ния
Цефалгический 28 26 1.85 0.87 25 13 1.78 0.57
Кохлеарный 24 20 1.60 1.17 25 23 1.41 0.62
Вестибулярно-атактический 29 23 1.60 0.96 29 24 1.73 0.59
Диссомнический 22 19 1.56 1.07 30 6 1.20 0.28
Амиостатический 14 14 0.84 0.56 13 13 1.47 1.23
Эмоционально-волевые нарушения 26 26 1.58 1.54 30 25 2.12 1.08
p<0.05 Статистическая обработка материала проводилась с помощью методов одномерной статистики в программах STADIA и MEDST. Поиск связей между признаками проводился по методу сопряженных таблиц.


Таблица 2. Динамика нейропсихологических показателей
Тип нарушений 1 группа (30 чел.) Вазоактивная терапия 11 группа (30 чел.) Вазоактивная терапия + Дельтаран
Частота встречаемости Средний балл выраженности Частота встречаемости Средний балл выраженности
До лече ния После лече ния До лече ния После лече ния До лече ния После лече ния До лече ния После лече ния
Нейродинамичес кие 29 25 2.21 1.67 26 14 2.13 0.84
Оптикопространст венные 20 19 1.67 1.42 23 19 2.15 1.25
Праксиса 17 16 1.50 1.36 25 19 2.02 1.07
Слухового гнозиса 18 17 1.64 1.58 25 25 2.11 1.78
Снижение слуховой памяти 19 17 1.69 1.44 22 18 2.23 1.26
Трудности абстрагирования 22 22 1.65 1.63 19 18 1.58 1.36
p<0.05 Статистическая обработка материала проводилась с помощью методов одномерной статистики в программах STADIA и MEDST. Поиск связей между признаками проводился по методу сопряженных таблиц.

Препарат значительно подавлял интенсивность выраженности нейрологических и психофизических синдромов как в условиях сочетания с классической вазоактивной терапией, так и при монотерапии. Сделан вывод о высокой эффективности Дельтарана при различных клинических проявлениях дисрегуляторной энцефалопатии. Получены также положительные результаты при клиническом апробировании препарата на военнослужащих для коррекции функционального состояния, повышения устойчивости и улучшения адаптации организма при действии экстремальных факторов и тяжелых условий труда.
Приведенные выше сведения о клинической эффективности Дельтарана далеко не исчерпывают терапевтические и профилактические возможности этого уникального и совершенно безопасного препарата нейропротективного действия.

История создания препарата Дельтаран

Страница 62вверх

В течение 1988-1998г. Институтом биоорганической химии им.Шемякина - Овчинникова Российской Академии Наук (ИБХ РАН) совместно с НИИ фармакологии РАМН проводилась работа по созданию лекарственного препарата "Дельтаран" на основе эндогенного биорегуляторного пептида (известного как пептид дельта-сна или дельта-сон индуцирующий пептид, ДСИП) в качестве антиалкогольного средства. Дельтаран - это оригинальный, не имеющий аналогов в мире лекарственный препарат, разработанный на основе синтетического нонапептида ДСИП.
В 1990 году получено разрешение Фармакологического Комитета СССР на проведение клинических испытаний Дельтарана на основе предварительно выполненных доклинических испытаний безопасности препарата и изучения его специфической биологической активности.
Клинические испытания проводились в наркологических клиниках Москвы и Томска. По результатам проведенных клинических испытаний препарат был рекомендован для применения в наркологической практике в качестве средства для купирования алкогольного абстинентного синдрома при наличии вегетативных и аффективных проявлений (субдепрессивных и дисфорических).
Клинические испытания показали, что Дельтаран проявляет вегетостабилизирующее и нормотимолептическое действие, оказывающее ингибирующее влияние на актуализацию первичного патологического влечения к этанолу. Использовался метод двойного слепого контроля. Наибольшая эффективность Дельтарана при купировании влечения к алкоголю проявилась у больных, в структуру влечения которых входили аффективные нарушения в виде субдепрессивных проявлений. Выявлено положительное воздействие Дельтарана на отдельные проявления алкогольного абстинентного синдрома в виде аффективных нарушений с подавленностью, чувством усталости и астении, а также нормализующее влияние на сон больных.
В 1996г. было получено разрешение Фармакологического Комитета России на применение препарата Дельтаран в медицинской практике для подавления первичного патологического влечения к алкоголю. Какие-либо противопоказания и побочные эффекты препарата не установлены.
Дельтаран разрешен к применению в медицинской практике в виде лиофилизированного порошка. Способ введения - интраназальный.
В 1998г. созданные в ИБХ РАН проекты ВФС были одобрены Фармакопейным Государственным Комитетом, а препарат Дельтаран лиофилизированный зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения приказом Министерства Здравоохранения РФ (П-8-242 © 98/207/6).
Производителем Дельтарана является ООО "Исследовательский Центр Комкон".

Страница 63вверх (Дельтаран)

1. Schoenenberg G. A., Monnier M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1977.V.74 P. 1282-1286
2. Graf M. V., Kastin A. J. // Neurosci Biobehav Rev 1984 V 8 P. 83-93
3. Graf M. V., Kastin A. J. // Peptides. 1986. V. 7. P. 1165-1187.
4. Sudakov K. V., Ivanov V. T., Koplik E. V., Vedjaev D. F., Michaleva I. I., Sargsjan A. S/ Pavlov J Biol Sci 1983, 18:1 1-5.
5. Меерсон Ф. З., Сухих Г. Т., Фукс Б. Б., И. И. Михалева, Свиряев В. И. ДАН СССР, 1984 Т. 274, ©2, c. 482-484.
6. Ульянинский Л. С., Иванова В. Т., Михалева И. И.// Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1990, ©3 С. 23-28.
7. Менджерицкий А. М., Ускова Н. И., Чароян И. О., Михалева И. И.// Нейрохимия. 1990, Т. 9, ©2, c. 253-258.
8. Крыжановский Г. Н., Шандра А. А., Годлевский Л. С., Карпова М. Н., Михалева И. И.// Бюлл эксп. биол. мед.//1987 Т 104, ©11 С. 582-585.
9. И. А. Прудченко, Л. В. Сташевская, И. И. Михалева, В. Т. Иванов, А. А. Шандра, Л. С. Годлевский, А. М. Мазарати. Биоорган. хим. //1993,т. 19, ©1,с. 43-55.
10. И. А. Прудченко, Сташевская Л. В., Шепель Е. Н., Михалева И. И., Иванов В. Т., Шмалько Ю. П., Чалый А. П., Уманский В. Ю., Гринжевская С. Н. // Биоорган. хим. //1993. Т. 19, 12, с. 1177-1190.
11. Шмалько Ю. П., Смирнов П. М., Михалева И. И., Чалый А. П., Уманский В. Ю., Гринжевская С. Н.//Экспер. онкология//1993,Т. 15 ©1,с. 76-79.
12. Г. Т. Рихирева, М. Г. Маклецова, А. М. Менджерицкий, Л. С. Вартанян, С. М. Гуревич, Е. Л. Лозовская, С. А. Копыловский, А. В. Рылова, И. И. Михалева, И. А. Прудченко. Известия РАН, 1993,©2, 243-256.
13. Khvatova E. M., Rubanova N. A., Prudchenko I. A., Mikhaleva I. I.// FEBS Letters 1995, 368, pp. 367-369.
14. Маклецова М. Г., Рихирева Г. Т., Менджерицкий А. М., Колесникова Л. В., Копыловский С. А., Михалева И. И.// Нейрохимия, 1995, Т. 12, вып. 3, с. 34-39.
15. Менджерицкий А. М., Лысенко А. В., Ускова Н. И. //Биохомия 1995 Т. 60 ©4 с. 585-592.
16. Менджерицкий А. М., Михалева И. И., Мационис А. Э., Повилайтите П. Е// Морфология 1994 Т. 106 © 4-6, с. 55-63.
17. Рихирева Г. Т., Голубев И. Н., Копыловский С. А., Прудченко И. А., Михалева И. И.//Биоорган. химия 1999, 25, ©5, с. 334-340.
18. Белогурова М.Б., Викторович Т.Д., Войтенков Б.О., Гавриленкова Л.П., Горошко Г.Н., Иванов В.Т., Михалева И.И., Прудченко И.П., Радулеску Г.Г., Чавпецова Э.Д., Владовская М.Д., Силков В.Б.
// Медицинская иммунология, 2000, Т.2,N2 c.211

Страница 64вверх (Дельтаран)

Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции

Размещение рекламы

Rambler's Top100